Клуб выпускников МГУ (Московский Государственный Университет)

Найден белок REST, предотвращающий старение клеток мозга

Американские ученые нашли белок, предотвращающий старение клеток мозга и поддерживающий на определенном уровне когнитивные способности человека, сообщается в статье, опубликованной в журнале Nature.

Речь идет о белке, получившем название REST. Кроме того, что он способствует устойчивости клеток к окислительному стрессу, он также подавляет гены, из-за которых развивается болезнь Альцгеймера.

Выяснилось, что у страдающих болезнью Альцгеймера людей этот белок фактически отсутствует.

Исследователи надеются, что открытие этого белка поможет изысканию новых методов лечения болезни Альцгеймера и других форм деменции.

Результатом многолетней работы группы американских учёных над созданием лекарства от болезни Альцгеймера стало открытие уникального по своим свойствам белка. Проведённые на лабораторных мышах исследования экспериментально доказали, что это соединение способно в значительной мере приостанавливать старение клеток головного мозга. Но этим влияние белка на нейроны не ограничивается - он способен защитить мембраны мозговых клеток от разрушительного воздействия свободных радикалов, тем самым способствуя сохранению и восстановлению памяти. Улучшается общая активность нейронов за счёт правильного распределения энергетических ресурсов между клетками. На практике это проявляется резким повышением мозговой активности и устойчивости к умственным перегрузкам.

Белок REST (так назвали его первооткрыватели), по сути, является мощнейшим антиоксидантом самого широкого спектра действия. Как известно, приём некоторых лекарств, обладающих седативным и снотворным эффектом постепенно вызывает привыкание, что вынуждает постепенно повышать терапевтическую дозу. Механизм этого побочного эффекта достаточно прост: нитразепам, мидазолам, барбитураты и другие лекарства из этого ряда нарушают целостность клеточной мембраны (т. е. оболочки клетки), тем самым увеличивая её проницаемость. Таким образом открываются ворота для свободного доступа в клетку свободным радикалам - очень активным молекулам, которые отнимают электроны у других молекул, превращая их в себе подобных агрессоров. Круг замыкается и разорвать его могут только вещества, обладающие антиоксидантной активностью. Открытый американскими биохимиками белок показал себя в этом качестве просто превосходно. Свободные радикалы в наше время, из-за общего ухудшения экологической обстановки, стали настоящей напастью. Они способствуют возникновению огромного количества болезней - от осложнений после гриппа до рака и болезни Альцгеймера.

Белок REST блокирует свободные радикалы ещё на стадии их возникновения и нейтрализует их разрушающее действие. В случае со снотворными средствами это проявляется в исчезновении эффекта привыкания и сохранении мембраны клеток в рабочем состоянии. Учитывая тот факт, что многие тяжёлые заболевания, связанные с работой мозга, в последние десятилетия сильно помолодели (50 лет назад синдром Альцгеймера наблюдался у 70-летних, а сегодня им страдают люди от 50-ти), открытие нового белка, возможно, станет настоящим спасением для миллионов больных людей.

Трудно переоценить значение открытия американских учёных, если учесть, что белок REST может улучшить качество жизни и здоровых людей. И дело тут не только в стрессовых нагрузках, сопровождающих нашу жизнь с рождения. После проведения специальных экспериментов на лабораторных животных, а затем и на людях-добровольцах, выяснилось, что хроническое недосыпание критически снижает количество нейронов в областях мозга, ответственных за настроение и стрессоустойчивость. Это может привести к развитию различных отклонений в поведении человека и даже некоторых психических расстройств. Причём дневной сон, как выяснилось, вовсе не является полноценной заменой ночному. Даже, если человек, после ночных бдений, вдоволь высыпается днём, потеря нервных клеток неизбежна. Лабораторные мыши, которым меняли график сна, теряли до 25% нейронов в определённой зоне головного мозга. Антиоксиданты, в частности белок, открытый американцами, в этой ситуации способствуют сохранению жизнеспособности клеток мозга, предотвращая их массовую потерю.

Стареющему мозгу нужен REST

Почему нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, поражают только пожилых людей? Почему некоторые люди переживают 100-летний рубеж в полностью здравом уме, тогда как у других слабоумие развивается на десятки лет раньше?

В течение более чем 100 лет исследования, посвященные поискам причин развития старческого слабоумия, вращались вокруг агрегатов аномальных белков, формирующихся в ткани мозга пациентов с нейродегенеративными заболеваниями. Однако сейчас специалисты уверены в том, что, по крайней мере, один фрагмент этой головоломки неизвестен, так как наличие таких скоплений аномальных белков в мозге далеко не всегда ассоциировано с угасанием познавательной функции.

Результаты нового исследования, проведенного учеными Гарвардского университета, работающими под руководством профессора Брюса Янкнера (Bruce Yankner), могут послужить объяснением этого феномена. Авторы установили, что активный в период внутриутробного развития мозга ген-регулятор REST (это не «отдых», а «репрессорный элемент подавляющего транскрипцию фактора-1», repressor element 1-silencing transcription factor) возобновляет свое функционирование на поздних этапах жизни и защищает нейроны от различных стрессовых воздействий, в том числе токсичности аномально измененных белков. Они также продемонстрировали, что REST неактивен в определенных регионах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренными нарушениями познавательной функции.

По словам профессора Янкера, слабоумие не является неизбежным результатом старения. Мы знаем, что мозг человека может нормально функционировать в течение 100 лет и более. Это свидетельствует о существовании механизма, сохраняющего функции мозга и поддерживающего жизнеспособность нервных клеток долгоживущих организмов. Осталось только идентифицировать этот механизм.

Вполне возможно, что REST является ключом к разгадке. Впервые этот ген привлек к себе внимание авторов как наиболее активный регулятор транскрипции в клетках стареющего мозга человека.

На первый взгляд это показалось странным, так как до этого единственной известной ролью, принадлежащей REST в мозге, было удержание в неактивном состоянии ряда генов до тех пор, пока клетки-предшественники внутриутробно развивающегося мозга не будут готовы к дифференцировке в функциональные зрелые нейроны. Считалось, что REST быстро инактивируется в клетка мозга вскоре после рождения. (Его активность сохраняется в других клетках организма для обеспечения защиты от некоторых типов рака и других заболеваний.)

Попытки найти объяснение сделанному наблюдению навели авторов на вопрос: на каких этапах жизни человека клетки мозга наиболее восприимчивы к повреждающим факторам? Первым из таких этапов является внутриутробное развитие, когда гибель молодых нейронов губительная для организма. Вторым этапом является старение, когда мозг подвергается воздействию окислительного стресса и аномальных агрегированных белков, таких как бета-амилоид и тау-протеин, характерные для болезни Альцгеймера. Вполне закономерно, что именно в эти периоды происходит активация системы защиты нейронов.

Идентифицировав эту возможную новую роль REST, авторы занялись поисками генов, активность которых он регулирует в стареющих нейронах. Оказалось, что белковый продукт REST инактивирует гены, стимулирующие гибель клеток мозга и вовлеченные в развитие различных патологических проявлений болезни Альцгеймера, таких как формирование бета-амилоидных бляшек и нейрофибриллярных тяжей, и одновременно активирует гены, помогающие нейронам переносить стрессовые воздействия.

Лабораторные эксперименты показали, что удаление REST повышает восприимчивость нейронов к токсичному действию окислительного стресса и бета-амилоида. Судя по всему, REST обеспечивает выведение формирующихся при окислительном стрессе свободных радикалов и защиту от их воздействия.

Для получения дальнейший подтверждений этой роли REST авторы создали генетически модифицированных мышей, не имеющих соответствующего гена только в клетках мозга, и наблюдали за процессом старения этих животных.

Молодые мыши созданной линии ничем не отличались от нормальных животных, однако с возрастом в их мозге начиналась активная гибель нейронов. Более того, нейроны гибли в регионах мозга, обычно страдающих при болезни Альцгеймера - гиппокампе и коре. Это свидетельствовало о том, что REST принадлежит важная роль в поддержании жизнеспособность нейронов стареющего мозга.

После этого исследователи идентифицировали аналог гена REST в геноме круглый червей C.elegans, у которых он также отвечает за защиту клеток от токсичности свободных радикалов и амилоида. Это свидетельствует об универсальности защитной функции данного гена у разных видов.

Дальнейшее сопоставление результатов лабораторных экспериментов и изучения ткани мозга пожилых людей с деменцией и без нее предоставило новые данные о взаимосвязи между REST и старением мозга.

Авторы продемонстрировали, что нормальное старение ткани мозга сопровождается активацией REST. У людей с умеренными нарушениями познавательной функции, напротив, наблюдается раннее угасание активности соответствующего белка-регулятора. А в пораженных регионах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера он вообще практически не регистрируется.

Результаты нового исследования показали, что ген-регулятор REST, находящийся в неактивном состоянии в молодом мозге (слева), активируется в нормально стареющем мозге (в центре) и обеспечивает защиту от различных стрессовых факторов, в том числе аномальных белков, ассоциированных с нейродегенеративными заболеваниями. REST отсутствует в пораженных регионах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера (справа).

По словам Янкнера, существует сильная корреляция между угасанием активности REST и утратой памяти, в особенности эпизодической и автобиографической памяти, раннее ухудшение которой характерно для болезни Альцгеймера.

Результаты экспериментов на клеточных культурах свидетельствуют о том, что активация REST происходит в случаях, когда подвергающиеся стрессовому воздействию нейроны передают друг другу сигналы. А также то, что синтезированный в цитоплазме белок REST для выполнения своей функции должен переместиться в ядро.

Исследователи установили, что при болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции и деменции с тельцами Леви REST не достигает ядра. Вместо этого при этих трех наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваниях, вызывающих слабоумие, REST подвергается разрушению посредством аутофагии. При этом он попадает в расщепляющие клеточный мусор аутосомы вместе с ассоциированными с перечисленными заболеваниями аномальными белками: бета-амилоидом, тау-протеином и альфа-синуклеином.

На основании этих наблюдений авторы предлагают изменить тактику борьбы с болезнью Альцгеймера. Вместо не приносящих значимых результатов попыток уменьшения количества отложений бета-амилоида в ткани мозга они хотят попытаться воздействовать на REST с помощью препаратов, в лабораторных экспериментах продемонстрировавших способность стимулирующих его функцию, таких как соли лития.

Янкнер и его группа также решили попробовать разобраться, почему в мозге некоторых пожилых людей наблюдаются выраженные характерные для болезни Альцгеймера патологические изменения, не сопровождающиеся нарушениями познавательной функции.

Они проанализировали состояние ткани мозга, образцы которой были посмертно пожертвованы для науки участниками двух крупномасштабных долгосрочных исследований, посвященных изучению процессов нормального старения, познавательных нарушений и нейродегенеративных заболеваний.

Образцы были разделены на две группы. В одну группу вошли образцы людей, страдавших слабоумием и имевших в мозге патологические признаки болезни Альцгеймера. Образцы второй группы имели аналогичные по выраженности изменения, не сопровождавшиеся проявлениями деменции. Сопоставление образцов показало, что в ядрах нейронов ключевых регионов мозга участников, не страдавших слабоумием, содержалось, по крайней мере, в 3 раза больше REST.

По словам Янкнера, вполне возможно, что высокие уровни REST нейтрализуют токсичное влияние характерных для болезни Альцгеймера патологических изменений на нейроны. Он считает, что фармакологическая активация системы генов, обеспечивающих устойчивость к стрессам, может стать эффективным вмешательством на ранних этапах развития заболевания.

Дополнительные исследования показали существование выраженной корреляции между уровнем экспрессии REST и продолжительностью жизни. Наиболее высокие уровни REST характерны для клеток мозга людей, сохраняющих здравый рассудок в возрасте 90 лет и старше.

Последним важным наблюдением авторов стал тот факт, что REST увеличивает экспрессию нескольких генов, известных благодаря своей способности увеличивать продолжительность жизни животных моделей старения.

Однако Янкнер отмечает, что он уверен в существовании неизвестных еще компонентов головоломки, которую представляет собой комплекс механизмов старения и развития старческого слабоумия. В любом случае, сделанные авторами находки и наблюдения позволяют по-новому взглянуть на этот вопрос и предлагают новые идеи в борьбе с неизлечимым на сегодняшний день заболеванием.

Статья Tao Lu et al. REST and stress resistance in ageing and Alzheimer’s disease опубликована в журнале Nature.

Евгения Рябцева

https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%91%D0%B5%D0%BB%D0%BA%D0%B8_%D0%B3%D1%80%D1%83%D0%BF%D0%BF%D1%8B_polycomb :
Портал «Вечная молодость» http://vechnayamolodost.ru по материалам Harvard Medical Schoo: The Aging Brain Needs REST.

Транскрипционный фактор REST, известный также как NRSF (neuron-restrictive silencer factor) - ингибирует связывание PRC1 и PRC2 с участками вблизи промотора и, связываясь с субъединицей CBX, способствует независимой от метки Н3К27me3 посадке PRC1 на участки отдаленные от промотора^[73]. Интересно отметить, что REST сильно коррелирует с увеличением продолжительности жизни. Уровни REST были самыми высокими в мозгах людей, которые дожили до 90 - 100 лет и при этом не заболели деменцией^[74].

Стресс, возможно, защищает от болезни Альцгеймера

В нейронах, испытавших стресс, включается специальный белок, который запрещает клетке совершать самоубийство, даже если в ней появились пресловутые белковые отложения, связанные с нейродегенеративными процессами. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.

Мы привыкли думать, что от стресса ничего хорошего не бывает. Хотя это и защитная реакция на трудную ситуацию, помогающая мобилизовать ресурсы для её преодоления, у стресса есть побочные эффекты, которые особенно ощутимы, если он затянулся. Стресс, например, провоцирует воспаление, а оно, как известно, и к диабету имеет отношение, и к сердечно-сосудистым проблемам, и к болезни Альцгеймера.

Однако, как выяснили исследователи из Медицинской школы Гарварда (США), как раз в случае болезни Альцгеймера стресс может быть очень кстати: он защитит нервную систему от нейродегенеративных процессов. Началось же всё с того, что Брюс Янкнер (Bruce Yankner) и его коллеги обнаружили, что в мозге взрослых людей с какого-то возраста повышается активностьтранскрипционного фактора REST. Учёные удивились: до сих пор считалось, что этот белок «активничает» лишь на ранних этапах мозгового становления, управляя генами, которые у зародыша отвечают за развитие мозга. Во время эмбрионального развития REST включается в тот момент, когда предшественники нервных клеток готовы превратиться в обычные нейроны, и выключается вскоре после рождения. Его активность, впрочем, сохраняется в некоторых других тканях, но не в мозге.

Возможно, к стрессу не стоит относиться так уж негативно: он, кажется, спасает от болезни Альцгеймера и дарит долгую разумную жизнь. (Фото MM Productions.)

Но оказалось, что и во взрослом мозге REST просыпается. Озадаченные своим открытием, исследователи попытались выяснить, какие факторы активируют его и к каким последствиям это приводит. Выяснилось, что REST активируется при любых формах стресса, с которыми может столкнуться нейрон, от иммунных реакций до накопления белковых отложений. А как мы знаем, болезнь Альцгеймера (и не только она) сопровождается появлением белковых осадков из бета-амилоида и тау-белка.

Чем дольше человек живёт, тем больше стресса испытывает, и в какой-то момент включение REST'а становится просто необходимым. Активировавшись, REST подавляет работу генов клеточного суицида. У всех клеток есть программа самоуничтожения, которая включается в ответ на стресс, если клетка чувствует, что не справится с ним. Но, во-первых, может быть так, что клетка ошибается, и стресс не так уж страшен - а программа суицида всё равно начинает работать. Во-вторых, обычно на место погибшей клетки приходит новая, но вот как раз в мозге с этим проблемы: хотя у него тоже образуются новые клетки, но всё же не в таком количестве, чтобы закрыть возможную массовую гибель нейронов.

Если же в мозге работал REST, то стрессированные клетки оставались в живых, хотя должны бы были по всем правилам погибнуть. Можно сказать, что этот белок в буквальном смысле продлевал жизнь мозгу. Когда исследователи проверили уровень REST в мозге больных синдромом Альцгеймера, оказалось, что у них он в три раза ниже, чем у людей того же возраста, но здоровых.

Дальнейшие эксперименты только подтвердили связь между REST и выживанием нейронов во взрослом мозге. Если у мышей этот ген выключали, нервные клетки у животных довольно быстро гибли, как только мыши начинали стареть, однако включение REST останавливало вымирание клеток. Похожие результаты были получены и с нематодой Caenorhabditis elegans: если черви были склонны накапливать в нервных клетках бета-амилоид, то отсутствие REST вело к быстрой гибели нейронов, тогда как присутствие REST предотвращало гибель клеток, даже с накапливаемым бета-амилоидом внутри.

Опыты на культурах клеток помогли выяснить, что белок начинал действовать, когда нейроны посылали друг другу стрессовые сигналы; после этого REST направлялся в ядро, где и подавлял суицидальные гены. А вот в нейронах больных синдромом Альцгеймера REST до ядра не доходил, перевариваясь ещё в цитоплазме. Причём такая судьба ждала REST и при других нейродегенеративных болезнях, сопровождающихся накоплением белковых отложений. То есть, скорее всего, этот белок при удачном стечении обстоятельств может защищать мозг не только от синдрома Альцгеймера, но и от его нейродегенеративных «коллег».

REST помог также объяснить известную загадку, связанную с тем, что у некоторых людей, несмотря на альцгеймерические признаки в мозге (появление белковых клубков и бляшек), нервные функции не страдают, память не ухудшается, слабоумие не начинается. Различие, как можно догадаться, заключалось в уровне REST: у тех, у кого признаки альцгеймеризма не сопровождались когнитивными ухудшениями, уровень белка был выше. Боле того, оказалось, что активность REST коррелирует и с общей продолжительностью жизнь: у 90- и 100-летних людей уровень REST был опять же высоким, и надо ли говорить, что и с «когнитивкой» у них всё было более или менее в порядке.

С одной стороны, эти данные снова заставляют задуматься о том, как именно влияют на мозг пресловутые белковые отложения: нейроны, как видим, вполне могут жить и работать вместе с ними внутри. (Вообще, учёные до сих пор продолжают гадать, как альцгеймерические белки вредят нейронам.) С другой стороны, возникает вопрос, как активировать REST в случае надобности. На первый взгляд кажется, что для этого нужно просто запустить стрессовый ответ у нейронов, однако тут надо ещё поточнее выяснить, что является причиной, а что - следствием. В конце концов, мы все испытываем стресс, а вот REST включается не у всех. Скорее всего, какое-то другое условие, связанное с REST, делает возможным такой спасительный вариант стрессового ответа.

Пока же авторы работы хотят сконцентрироваться на методе анализа, который позволял бы определять уровень REST в крови: так можно было бы предсказывать шансы на сохранение мозга здоровым, и если они невелики, попробовать простимулировать активность REST. Тем более что, по словам исследователей, уже сейчас есть кое-какие лекарства, которые влияют на этот белок.

Результаты исследования опубликованы в журнале Nature.

Подготовлено по материалам Медицинской школы Гарварда.