МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ - ЭМИГРАЦИЯ ИЛИ ХОМИНГ?

Барамия М.Г., Богомолова Н.В.

Метастазирование, или процесс миграции клеток опухолей из первичного очага с последующим формированием вторичных опухолевых очагов (метастазов) в различных тканях, является одной из важнейших составных частей проблемы канцерогенеза. Учитывая, что большая часть пациентов со злокачественными опухолями умирает не от исходной опухоли, а от метастазов, дезорганизующих функционирование пораженных ими тканей, очевидна клиническая значимость проблемы метастазирования. Вместе с тем, знание закономерностей этого процесса, которое позволит заранее прогнозировать появление вторичных очагов в тех, а не иных тканях (в зависимости от свойств исходной опухоли), имеет и более общее значение. Это позволит понять, что есть опухолевый рост с биологической точки зрения, ответить на вопрос, является ли он всего лишь патологическим процессом самоуничтожения собственными автономизирующимися структурами организма-хозяина или вариантом развития, который может быть направлен в совершенно иное русло [1,2,3,4].

Центральной гипотезой генетики развития является парадигма дифференциальной экспрессии генов[5], согласно которой все дифференцированные клетки содержат одни и те же гены, но их экспрессия регулируется таким образом, что разные клетки синтезируют различные белки. Это означает, что процессы дивергентной дифференцировки полипотентных структур основаны на подавлении активности одних и сохранение активности других генов. Однако при этом «неиспользуемые гены» сохраняют потенциальную способность к функционированию.

В случае морфогенеза парадигма основана на дифференциальном сродстве клеток. Это избирательное сродство имеет место уже на самых ранних этапах формирования зародыша. Мезодерма и энтодерма, как и мезодерма и эктодерма, обладают взаимным положительным сродством, в то время как эктодерма и энтодерма имеют отрицательное сродство[5].

Дифференциальная экспрессия генов и, как следствие, возникновение различных комбинаций «молчащих» и активных генов, а, следовательно, присутствие одних и отсутствие других продуктов их активности и, далее, изменение сродства клеток внутри каждого зародышевого листка, приводит к формированию различных дифференцированных тканей, выполняющих различные функции.

Следовательно, в процессе дивергентной дифференцировки полипотентных структур, в основе которой дифференциальная экспрессия генов и дифференциальное сродство клеток, происходит ограничение потенций составных частей и формирование различных дефинитивных тканей с ограниченными функциями, что есть необходимое условие их интеграции в единое целое. Этот процесс, именуемый нами интегрирующим ростом (ИР), является одним из основных условий существования и адекватного функционирования сложного многоклеточного организма[1].

Из парадигмы дифференциальной экспрессии генов и генетической идентичности ядер вытекает способность к превращению (трансформации) дифференцированных структур в менее дифференцированные с более широкими потенциями, т.е. к дедифференцировке. Дедифференцированные структуры (клетки), в свою очередь, способны как к редифференцировке с восстановлением status quo (регенерация), так и трансдифференцировке с образованием иной дифференцированной структуры (формирование хрусталика из дифференцированных клеток радужки у тритонов).

Однако, если процессы ре(транс)дифференцировки клеток позволяют сохранить направленность (ИР) и итог (формирование дефинитивных структур) ростовых процессов, блокирование этих способностей приводит к неограниченному расширению потенций клеток и дальнейшей дедифференцировке, вплоть до полной утраты характеристик исходной дефинитивной структуры и приобретения свойств (характеристик) онтогенетически более ранних полипотентных структур. Этот процесс мы именуем дезинтегрирующим (злокачественным) ростом (ДР)[1].

Как мы уже отмечали [1,3], ДР есть развертывание программы развития в обратном направлении с неуклонным расширением потенций составных частей -нормальных клеток(!) в ущерб интересам целого (ткани, органы, организм). В процессе дедифференцировки клетки дефинитивных тканей сначала обретают признаки более ранних онтогенетических стадий развития этой же ткани. Далее, при блокаде редифференцировочного потенциала (о возможных механизма и биологическом смысле писалось ранее[1]), процессы дедифференцировки углубляются и клетки начинают экспрессировать антигенные детерминанты, свойственные онтогенетически наиболее близким структурам. При дальнейшей дедифференцировке возникают недифференцированные мезенхимоподобные структуры.

Чем глубже процессы дедифференцировки, тем больше сродство дедифференцированных клеток данной ткани к другим, онтогенетически более отдаленным тканям. Следует особо подчеркнуть, что именно это обстоятельство, наряду с ослаблением межклеточных взаимодействий в самой дедифференцирующейся структуре, может играть ключевую роль в метастазировании. Возможно, те же механизмы, которые определяют «узнавание своего» и обеспечивают морфогенез, ответственны за избирательное метастазирование и образование вторичных опухолевых очагов в тех, а не иных тканях.

Учитывая вышеизложенное, можно допустить:

1. Формирование вторичных очагов (метастазов) клетками опухолей происходит по принципу наибольшего онтогенетического сродства, а именно: опухоли, возникающие из эктодермальных элементов, будут формировать метастазы в первую очередь в структурах эктодермального происхождения. По тому же принципу будут формироваться вторичные очаги из опухолевых структур мезодермального и энтодермального происхождения.
2. При углублении процессов дедифференцировки опухоли из эктодермальных структур могут формировать метастазы на мезодермальных структурах и наоборот. То же будет справедливо и для энтодермальных и мезодермальных структур.
3. Никогда опухоли, возникшие из эктодермальных структур, не будут формировать метастазы на энтодермальных структурах и наоборот.

Если изложенное справедливо, то метастазирование есть не простая эмиграция клеток опухолей, а своеобразный хоминг, в основе которого механизмы, сходные с теми, которые обеспечивают процессы морфогенеза в развивающемся эмбрионе с той лишь разницей, что в процессе эмбриогенеза при углублении дифференцировки они определяют интегрирующий характер роста, а при прогрессирующей дедифференцировке - дезинтегрирующий.

Литература

1. Барамия М.Г. Канцерогенез, старение и продолжительность жизни: потенциал трансформированных клеток и торможение старения (гипотеза). Успехи современной биологии, 1998, т.118, вып.4, с.421-439

2. Волошин А.И. и Субботин Ю.К. Болезнь и здоровье - две стороны адаптации. М.: Медицина. 1998.

3. Baramiya M.G. Aging and carcinogenesis: insufficient metabolic cell repair as the common link. Gerontology. 2000, V.46, N.6, P.328-332.

4. Bok S.W. Cancer: a reactive mechanism in order to save life. Med. Hypotheses, 1989, V.30, P.259-263.

5. Gilbert S.F. Developmental biology. Sinauer associates, inc. publishers. Sunderland. Massachusetts. 1988.

КАНЦЕРОГЕНЕЗ, СТАРЕНИЕ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ: ПОТЕНЦИАЛ ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ КЛЕТОК И ТОРМОЖЕНИЕ СТАРЕНИЯ (ГИПОТЕЗА)

Аннотация:

В основе атипического роста и эмбрионального развития лежит единый в принципе, но на разных этапах онтогенеза диаметрально противоположно реализующийся механизм. Допуская, что процесс возрождения, т.е. полного качественного и количественного восстановления тканей, органов и организма в целом, приводящий к торможению старения, протекает по типу зародышевого роста ткани, выдвигается предположение о возможности использования потенциала трансформированных клеток для торможения старения. Допускается также, что опухолевый рост возможен не по причине иммунодефицита или феномена "ускользания", а из-за положительной кооперации трансформированных клеток и системы иммунитета (иммунологическое усиление или реакция активной толерантности), обуславливающей закрепление программы атипического роста, блокаду редифференцировочного потенциала и опухолевую прогрессию. Следовательно, именно благодаря системе иммунитета единый механизм эмбрионального развития и возрождения на определенной стадии онтогенеза реализуется в диаметрально противоположном направлении в виде злокачественного роста. Рассматривается эволюционный смысл этого раздвоения. Постулируется следующее положение: в условиях работы механизмов воспроизведения функции иммунного надзора, призванные защищать постоянство внутренней среды организма через элиминацию чужеродного и стимуляцию своего, в случае, если это постоянство может стать неограниченно стабильным и самоподдерживающимся во времени (что означает торможение старения и сведение к минимуму вероятности смерти в каждый конкретный промежуток времени) и приходит в противоречие с интересами сохранения популяционных (видовых) гомеостатических констант, реализуются как защита популяционного (видового) гомеостаза в ущерб интересам отдельных особей путем ограничения сроков жизни через обеспечение программы регрессивной эволюции. Согласно предлагаемой гипотезе для предотвращения блокады редифференцировочного потенциала трансформированных клеток и неограниченного расширения их потенций, составляющих основу дезинтегрирующего роста, необходима индукция полной иммунологической толерантности к трансформированному фенотипу, что позволит направить процесс трансформации в русло интегрирующего роста, предотвратить феномен малигнизации, эффективно использовать ростовые и прочие адаптивные преимущества трансформированных клеток для реализации программы самообновления и, через торможение процесса старения, практически неограниченной продолжительности жизни.

Авторы:

Барамия М.Г.

Издание: Успехи современной биологии 
Год издания: 1998
Объем: 19с.
Дополнительная информация: 1998.-N 4.-С.421-439

УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ ТОМ 118 1998 ВЫП. 4 УДК 616-006.6:591.139:575.41 © 1998 г. М.Г. БАРАМИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗ, СТАРЕНИЕ И ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЖИЗНИ: ПОТЕНЦИАЛ ТРАНСФОРМИРОВАННЫХ КЛЕТОК И ТОРМОЖЕНИЕ СТАРЕНИЯ (ГИПОТЕЗА) Возможно, когда-нибудь станет очевидной одна из шуток природы, что рак, ответст­ венный за столь огромное число смертей, столь прочно связан с жизнью. Оберлинг В основе атипического роста и эмбрионального развития лежит единый в прин­ ципе, но на разных этапах онтогенеза диаметрально противоположно реализую­ щийся механизм. Допуская, что процесс возрождения, т.е. полного качественного и количественного восстановления тканей, органов и организма в целом, приводящий к торможению старения, протекает по типу зародышевого роста ткани, выдвига­ ется предположение о возможности использования потенциала трансформирован­ ных клеток для торможения старения. Допускается также, что опухолевый рост возможен не по причине иммунодефицита или феномена "ускользания", а из-за положительной кооперации трансформированных клеток и системы иммунитета (иммунологическое усиление или реакция активной толерантности), обуславливаю­ щей закрепление программы атипического роста, блокаду редифференцировоч- ного потенциала и опухолевую прогрессию. Следовательно, именно благодаря системе иммунитета единый механизм эмбрионального развития и возрождения на определенной стадии онтогенеза реализуется в диаметрально противоположном на­ правлении в виде злокачественного роста. Рассматривается эволюционный смысл этого раздвоения. Постулируется следующее положение: в условиях работы меха­ низмов воспроизведения функции иммунного надзора, призванные защищать по­ стоянство внутренней среды организма через элиминацию чужеродного и стиму­ ляцию своего, в случае, если это постоянство может стать неограниченно стабиль­ ным и самоподдерживающимся во времени (что означает торможение старения и сведение к минимуму вероятности смерти в каждый конкретный промежуток времени) и приходит в противоречие с интересами сохранения популяционных (видовых) гомеостатических констант, реализуются как защита популяционного (видового) гомеостаза в ущерб интересам отдельных особей путем ограничения сроков жизни через обеспечение программы регрессивной эволюции. Согласно предлагаемой гипотезе для предотвращения блокады редифференцировочного потенциала трансформированных клеток и неограниченного расширения их потен­ ций, составляющих основу дезинтегрирующего роста, необходима индукция полной иммунологической толерантности к трансформированному фенотипу, что позво­ лит направить процесс трансформации в русло интегрирующего роста, предотвра­ тить феномен малигнизации, эффективно использовать ростовые и прочие адап­ тивные преимущества трансформированных клеток для реализации программы самообновления и, через торможение процесса старения, практически неограни­ ченной продолжительности жизни.

ВВЕДЕНИЕ • Среди свойств, объединяющих все живые организмы , особое место занимает старение, которое можно определить как прогрессивное возрастание вероятности смерти вследствие появления и накопления неблагоприятных изменений, отказа регуляторных механизмо в [28]. Будучи составной частью процессо в роста и развития, результатом суммирования возрастных нарушений, которые неизбежны в любом гомеостате и распространяются на все уровни организации живого, начиная с низших, старение заканчиваетс я гибель ю организма . Однак о при условии сведения к миниму­ м у ил и отсутствия эти х нарушени й з а сче т безотказног о функционировани я механиз­ м о в и х устранени я вероятност ь смерт и н а протяжени и какого-либ о промежутк а времен и не зависел а бы о т возраста . СМЕРТЬ И БЕССМЕРТИЕ - ДИЛЕММА РАКА Прежд е че м приступит ь к раскрыти ю сути предлагаемо й гипотезы , хотелос ь б ы кратк о сформулироват ь основну ю иде ю данной части сообщения . Ка к известно , дл я инволютивно й фаз ы развити я ткане й и органо в характерн ы гетерохронность , гете - ротопность , гетерокинетичност ь и гетерокатефтенност ь [40, 41]. Иным и словами , инволютивны е процесс ы начинаютс я в разно е врем я в различны х органах , неоди­ наков о выражен ы в различны х структура х одног о и тог о же органа , развиваютс я с различно й скорость ю и разнонаправленно . Согласн о предлагаемо й гипотез е транс­ формаци я клето к ест ь марке р инволютивно й фаз ы развития , подчиняетс я те м ж е закономерностям , наступае т по мер е необходимост и в разно е врем я в различны х органа х и тканя х в противове с необратимы м возрастны м изменения м и пр и опре­ деленны х обстоятельства х може т способствоват ь полном у количественном у и качест­ венном у восстановлени ю ткане й (органов). Дале е в текст е вмест о поняти я "злокачественны й рост " ("канцерогенез") буде т употреблятьс я дефиници я "дезинтегрирующи й рост " (ДР), котора я боле е точн о и полн о отражае т сут ь процесса . П о образном у определени ю автор а рабо т [114, 115], Д Р - эт о мечт а Фауст а на клеточно м уровне , иным и словам и - мечт а о бессмертии . Однак о в приложени и к организмам , размножающимс я бесполы м путем - просты м делением , эт о не мечта , а реальност ь - они потенциальн о бессмертны . И лиш ь вмест е с приобретение м царст­ в о м животны х пол а и половог о размножени я появилас ь и цена за эт о приобретени е - неминуема я естественна я гибел ь [8]. Вмест е с тем , сложна я морфофункциональна я интеграци я клето к в многоклеточны х организма х с их подчинение м высши м регуля - торны м механизмам , которы е призван ы стабилизироват ь многоклеточност ь чере з подчинение интересо в составных частей интереса м целого , а такж е взаимосвяз ь поло­ вог о размножения , многоклеточности , лимитированно й продолжительност и жизн и и Д Р (которы й характере н дл я всех представителе й Eumetazo a [44] и, следовательно , имеет , ка к процесс , огромны й филогенетически й стаж), заставляю т взглянут ь н а проблем у шире . А именно : ДР ест ь нереализованна я попытк а организм а в цело м к самообновлени ю и неограниченном у продлени ю своег о существовани я чере з запус к программ ы возрождения . И то , чт о трансформаци я i n vivo чреват а ДР , которы й приводит к смерти опухоленосителя , вовсе не противоречи т гипотезе . Здес ь не т про­ тиворечия , точнее , противоречи е эт о лиш ь кажущееся . И з уравнения Гомпертц а следует , чт о дл я особей нестареюще й популяци и потен­ циальн о возможн о достич ь скол ь угодно большог о возраст а [42]. А ка к отмечалос ь [18], внутренни х причи н старени я н е имею т организмы , состоящи е полность ю и з самообновляющихс я частей. Последни е математически е обработк и кривы х дожити я свидетельствую т в польз у отсутстви я фиксированны х грани ц жизн и и малой , но реально й возможност и дожит ь до любог о возраст а [16]. Представлени е о существова­ н ии абсолютног о верхнег о видовог о предел а жизн и человек а - миф . Этог о мнени я

придерживаютс я многи е отечественны е и зарубежны е исследовател и [6, 29, 43 , 65], отмечая , чт о бессмерти е не являетс я чем-т о невозможны м и дл я некоторы х биоло­ гических систем он о или существует , или може т быт ь воспроизведено . С друго й стороны , программ а старени я целог о организма , совершенствуяс ь в " процесс е эволюции , выливалас ь в тенденци ю сокращени я сроко в жизни , выгодну ю с эволюционно й точк и зрения , иб о повышенна я размножаемост ь делае т излишне й и даж е вредно й большу ю длительност ь жизни , та к ка к в последне м случа е наступае т невыгодно е перенаселени е видовог о ареал а [38]. Эт о положени е согласуетс я и с одни м и з основны х законо в биологии , согласн о котором у н и одна популяци я н е способна к экспоненциальном у рост у в течени е слишко м длительног о времен и [24], и с факто м существования та к называемо й "цен ы репродукции " [7] и обосновываетс я в фундаментально м труд е по данному вопрос у [122]. Теоретическ и вероятн ы два механизм а сохранени я популяционног о гомеостаза : неограниченна я продолжительност ь жизн и особе й (чт о возможн о при нелимитиро - ванно м поддержани и внутриорганизменны х гомеостатически х констан т путе м полно­ го и постоянног о самообновлени я и, те м самым , торможени и старения ) и самовос­ произведение . Та к ка к последне е несомненн о целесообразней , ибо , кром е всег о прочего , являетс я источнико м богатог о материал а для естественног о отбора , а парал­ лельно е функционировани е обои х механизмо в невозможн о (нецелесообразно), пер­ в ы й из них блокируетс я ( а в случа е разблокировк и реализуетс я в диаметральн о противоположно м направлении), но не элиминируется . Почему ? Эффективно е самообновлени е подразумевае т полное , ка к количественное , та к и качественное , восполнение утраченного . По д последни м разумеетс я замещени е соста­ рившихс я или отмерши х структу р специфическими , полноценными , функциональн о активным и структурами. Эффективност ь регенерационны х процессов , в основ е кото­ р ы х лежи т тканева я индукция , с возрасто м ослабевает . Углублени е клето к в состоя­ н ие дифференциро'вк и и вытекающе е из этог о повышени е уровн я специализаци и ткане й веде т к сужени ю спектр а их приспособительны х потенци й (к относительно й адаптационно й ригидности), падени ю скорост и самообновления , увеличени ю числ а мутаций, дальнейшем у углублени ю клето к в состояние дифференцировки , появлени ю несамовоспроизводящихс я единиц в самовоспроизводящихс я система х [18], снижени ю устойчивости клето к и ткане й к вредны м фактора м окружающе й сред ы [44], грубы м качественны м изменения м в процесс е репараци и (регенерации). В итог е происходит замен а отмерши х структу р неспецифическими , неполноценным и структурами, ка к то : "регенерация " з а сче т соединительной ткани, замещени е дефекто в сосудистой стенк и атеросклеротическим и структурам и и т.п. Становитс я невозможны м метаболическо е обеспечени е гиперфункционировани я оставшихс я структур , возникае т и х функцио­ нальна я недостаточность , достигае т критическог о уровня абсолютны й дефици т ткан и (органа), потенцируютс я процесс ы эндогенно й интоксикации , чт о делае т организ м е щ е боле е уязвимы м для экзогенны х факторов . Следовательно, налицо гипорегенерационный синдром, лежащий в основе гипо- функционирования тканей, органов и систем. Он является причиной всей эндо­ генной патологии, определяет восприимчивость организма к экзогенным факто­ рам, ограничивает продолжительность жизни организма в целом и служит решаю­ щим внутренним звеном в цепи процессов, заканчивающихся старением и неизбеж­ ной гибелью организма. Любы е неблагоприятны е изменени я в клетках , тканя х и органах , суммация кото­ р ы х веде т к ухудшени ю функционировани я организм а в цело м и обусловливае т в конц е концо в ег о гибель , можн о считат ь крайни м проявление м закон а отклонени я гомеостаза . Эт и ж е процесс ы можн о рассматриват ь ка к частно е проявлени е закон а сохранения видовог о (популяционного ) гомеостаза . Процесс ы ж е репараци и (регене­ рации), происходящие в поврежденны х тканях , составляю т частны й случай проявле­ н ия закон а отклонени я гомеостаза , но вмест е с те м призван ы чере з восстановлени е функци й обеспечит ь постоянств о внутренней сред ы организма . С увеличение м степени выраженност и дефекто в и дефицит а росторепаративны х процессо в значительне е должн ы быт ь и отклонени я в сторон у дедифференцировк и и полипотентизаци и клеток , иб о дл я больше й эффективност и восстановительны х процессо в необходим а больша я свобод а маневра , че м эт о може т быт ь обеспечен о в предела х состояни я относительн о жестко й специфическо й детерминаци и и определяемог о е ю уровн я дифференцировки , характерно й для дефинитивны х тканей . Ка к известн о [35, 36], в основ е утрат ы регенерационно й способност и на всех уровня х организаци и (клеточ­ ной, тканевой , органной ) лежи т подавлени е способност и к дедифференцировк е и образовани ю эмбриональног о типа клето к бластемы . Лиш ь эмбриональна я индукция с характерны м для не е полны м воспроизведение м форм ы и функци и орган а (ткани) може т обеспечит ь программ у полног о обновления . И с эти х позици й становитс я понятны м утверждение , чт о способност ь к возрождени ю ест ь н е чт о иное , ка к периодическ и обнаруживаема я способност ь к рост у и, следовательно , возрождени е должн о совершатьс я по типу зародышевог о рост а ткане й [34]. Таким образом, неограниченная продолжительность жизни за счет самообнов­ ления (возрождения) и половое воспроизведение обеспечиваются одним и тем же механизмом, и элиминация одного обозначала бы автоматическую элиминацию другого со всеми вытекающими последствиями. Како е отношени е имее т изложенно е к ДР? Консервативност ь генов , с которым и обычн о связываю т процесс ы злокачественног о превращения , был а б ы необъяснимо й и противоречил а бы теори и естественног о отбора , если бы с экспрессие й эти х же гено в не был и связан ы фундаментальные , жизненн о важны е и общи е дл я всех видо в животны х процессы . Таки м фундаментальны м процессом , объединяющи м все х многоклеточных , размножающихс я половы м путем, являетс я собственн о онтогенез , т.е . воспроизведение , рос т и развитие , включающи й в себ я гаметогенез , эмбриоге­ н е з и постэмбрионально е развитие , с характерны м дл я нег о процессо м старени я и смерти. Итак, в процессе эволюции элиминация программы, обусловливающей появление трансформированных клеток, не произошла (не могла произойти), так как меха­ низмы, на которых базируется эта программа, обеспечивают гаметогенез и эмбриогенез, т.е. процесс полового воспроизведения. Сказанное , возможно , имее т универсальны й характер , ибо , ка к отмеча л Дж . Гринштейн , механизмы , лежащи е в основ е злокачественног о роста , являютс я общим и дл я всех опухолей независим о о т их этиологии , гистогенез а и видов животных , в которы х они развиваются . Сред и многих прямы х и косвенны х доказательст в вышеизложенног о хотелос ь бы отметит ь последовательну ю эпидемиологическу ю особенност ь всех бе з исключени я злокачественны х опухолей - возникновени е их в тканях , рос т которы х ухудшен, в хроническ и повреждающихс я тканя х [83]. Или , ка к уж е отмечалос ь [46], "дерепрессия программ ы эмбриогенез а развиваетс я та м и тогда , где и когд а генетическа я про­ грамм а данног о орган а и ткан и необратим о нарушена , иным и словами , "рак " можн о рассматриват ь ка к компенсаци ю дефект а нормально й генетическо й программ ы кле­ т о к и ткане й активизацие й программы , свойственной период у эмбриогенеза". С по­ зиций дарвинизм а именн о опухолева я ткан ь содержи т перспективны й с точк и зрени я самообновлени я вид клеток , которы е пережил и неблагоприятны е воздействия экзо­ генны х и эндогенны х факторо в и наряд у с устойчивость ю к ни м приобрел и ещ е и ростовы е преимущества . Вывод первый. С эволюционной точки зрения по вполне понятным причинам целесообразно поддержание популяционного (видового) гомеостаза механизмами воспроизведения, а не допущением неограниченной продолжительности жизни осо­ бей. Коль скоро механизмы эти идентичны и не могут быть элиминированы, а сов­ местная однонаправленная их реализация может привести к труднопредсказуемым результатам, механизм возрождения трансформируется в свою противополож­ ность. Следовательно, как это ни парадоксально, в основе атипического роста и практически неограниченной продолжительности жизни лежит единый в принципе, но на разных стадиях онтогенеза диаметрально противоположно реализующийся механизм. Именн о та к може т быт ь объяснен а т а парадоксальна я ситуация , котора я имее т мест о при ДР и известна ка к регрессивна я эволюци я [32, 33]. Смыс л последне й заклю­ чаетс я в том , чт о изменения , выгодны е дл я клетки , но невыгодны е дл я организма , становятс я предмето м положительног о отбора , что , ка к правило , запрещен о ста­ билизирующи м отбором . Подобно е возможн о лиш ь тогда , когд а некоторые , иногд а очен ь важны е особенност и организаци и теряю т сво е адаптивно е значение , или, по - другому, когд а адаптивно е значени е приобретаю т изменения , противоположны е эти м особенностя м организации. Происходящее , действительно , очен ь напоминае т процес с селективног о закреплени я адаптивны х модификаций , имеющи й существенно е значе­ н ие в эволюци и видов . Несомненно , чт о изменения , снимающи е запре т на неограни­ ченно е деление , адаптивн ы дл я клеток . Н о дел о н е тольк о в этом . Положительны й отбо р по регрессивны м признака м ( в биологическо м смысле), приводящи й к опухо­ лево й прогрессии, блокируе т реализаци ю программ ы развити я по пути возрождени я и неограниченно й продолжительност и жизн и в польз у процесс а половог о воспроизве­ дения , предотвраща я нецелесообразны й взры в численност и популяци и (вида). Здес ь опят ь налицо , н о тольк о уж е н а боле е обще м уровне , зако н подчинени я интересо в составных частей интереса м целого . Общебиологически й зако н невозможност и неограниченног о рост а п о экспонент е реализуетс я ка к на уровне популяции животных , та к и на уровне популяци и клеток , ч т о в случа е рак а выражаетс я гибель ю опухоленосителе й о т опухолево й прогрессии. Однак о злокачественност ь - проявлени е естественны х свойст в в других дл я клетк и условия х и, при непредвзято м анализ е всех pro e t contra, эт о положени е абсолютн о точн о отражае т сут ь процесса . Есл и учесть , чт о у опухолево й клетк и не т признаков , не встречающихс я в нормально й клетк е на различны х этапа х онтогенеза , клетки , дающи е начал о опухоли, строг о говоря , нельз я назват ь ненормальными , и временны й возвра т к программ е их жизнедеятельност и не фатале н дл я организма . Катастроф а начинаетс я тогда , когд а генетическа я программ а эмбриогенеза , обеспечивающа я процес с трансформаци и клеток , вмест о того , чтоб ы подвергнутьс я репресси и посл е реализаци и своей позитивно й функции , продолжае т работат ь и разворачиватьс я ка к бы в обратно м направлени и под влияние м закрепляющи х факторов , даруе т транс­ формированны м клетка м преимуществ а на д зрелым и клеткам и дефинитивны х ткане й и приводи т к опухолево й прогрессии, выражающейс я в дезинтегрирующе м росте , и, в конц е концов , к смерти от рака . Любо й остры й или хронически й сублетальны й дефици т ткани , возникши й п о причин е воздействи я ка к эндогенных , та к и экзогенны х ( а чащ е и тех , и других ) факторо в в условия х недостаточност и росторепаративны х процессов , ест ь пред - предрак . З а ни м следуе т процес с запуск а эмбрионально й программ ы развития , т.е . предрак . И лиш ь зате м в случа е закреплени я этих изменени й - клинически й феноме н Д Р . С эти х позици й не существуе т специфически х канцерогенны х факторов . В рол и таковы х могу т выступат ь любы е химические , физически е и биологически е факторы , вызывающи е абсолютны й сублетальны й дефици т ткани . Вс е они имею т различны е свойства , влияю т н а различны е структуры , вызываю т различны е изменения , а результа т бывае т один - ДР . Следовательно , в их действии следуе т искат ь нечт о - общее . Эт о обще е свойств о - способност ь повреждат ь клетк и и ткани , вызыват ь их дефицит . Не принципиально , ка к и каки е именн о структур ы повреждены . Главно е - возникновени е дефицит а ткани , е е гипофункционирование , чт о в условия х неадекват­ ности росторепаративны х процессо в чреват о событиями , о которы х иде т речь . Важн о отметить , чт о именн о наличи е или отсутствие дефицит а росторепаративног о потен­ циал а определяе т наличи е или отсутствие специфическо й чувствительност и к по­ вреждающем у воздействи ю данной ткан и вообщ е и в данно е врем я в частности . По д специфическо й чувствительность ю здес ь подразумеваетс я способност ь реагироват ь на повреждающе е воздействие запуско м резервног о потенциал а - механизм а возрож­ дения . Существовани е обратн о пропорционально й зависимости межд у регенерацион - н о й способность ю и частото й возникновени я опухолей [44] и известны й фак т уско­ рени я рост а гомологично й опухол и пр и резекци и част и нормальног о орган а [33] свидетельствую т в польз у изложенного . Неканцерогенны й в обычны х условия х 2-метил-4-диметиламиноазобензо л стано­ витс я таковы м при удалении больше й част и печен и [48]. Вмест е с те м интенсивно е клеточно е деление при регенераци и ест ь фактор , предохраняющи й о т малигнизации , а низка я интенсивност ь пролифераци и в те х же условия х - факто р риск а развити я рака . Хот я первичны й эффек т воздействия та к называемы х химически х канцероге­ н о в полность ю воспроизводит изменения , характерны е дл я гепатоканцерогенеза , они чере з определенно е врем я подвергаютс я обратном у развитию , и дл я возникновени я опухоли требуетс я врем я и дополнительно е воздействие провоцирующи х факторо в [32]. Н а 4-е сутк и посл е парциально й гепатэктоми и в регенерирующе й печен и обнаруживаютс я гетероорганны е антиген ы почечно й природы , идентичны е с таковым и и з гепатоцеллюлярны х опухоле й и клето к печен и крыс , однократн о получивших гепатоканцероге н [26]. Частот а активаци и онкоген а ras, определяема я по транскрипции, в нескольк о ра з выш е ег о трансформирующе й способности [47]. Эт и и други е факт ы такж е согласуютс я с предлагаемо й гипотезо й и могу т служит ь доказательствам и нескольких вытекающи х из не е следствий: 1. Существенным и дл я запуск а процессов , необратимо е закреплени е которы х и ест ь ДР , являютс я н е специфически е характеристик и воздействующег о агент а (определенна я структура , способност ь повреждат ь строг о определенны е участк и ми­ шени , индуцироват ь те , а не ины е повреждени я и прочее), а нерепарируемост ь выз­ ванны х повреждени й и возникающи й хронически й дефици т ткани , не устраняемы й механизмам и классическо й регенерации . Совсе м н е обязательн о мишень ю воздей­ ствия агент а долже н быт ь та к называемы й онкоген, а непосредственны м результато м этог о воздействия - ег о активация . 2 . Дл я возникновения изменений, могущих привести к ДР, ка к правило , необходим о длительно е воздействи е повреждающег о агента . Однак о есл и в качеств е мишен и служит ткан ь с боле е низки м исходны м ростовы м потенциалом , кратност ь и продол­ жительност ь таког о воздействия може т быт ь минимальной . 3 . Поскольк у росторепаративны й потенциа л любо й ткан и д о е е вступления в фаз у инволюци и характеризуетс я чередование м подъемо в и спадов , один и то т же агент , обычн о специфическ и индуцирующий трансформацию , буде т способе н на эт о в фаз у спада и не способе н (или способе н пр и значительн о боле е интенсивно м режим е воздействия) в фаз у подъема . 4. Не важно , чт о и ка к приводит к нерепарируемом у повреждени ю и невосстанав - ливаемом у дефицит у ткан и (под влияние м даж е чист о механическог о фактор а ил и вследствие суммации процессо в терминально й дифференцировк и и утрат ы ростовы х потенци й бе з всяког о дополнительног о воздействия). Важе н фак т наличи я таки х изменений. 5 . Трансформаци ю могу т индуцироват ь даж е факторы , канцерогенност ь которы х не установлена . 6 . Д Р н е ест ь изменения , вызванны е та к называемым и канцерогенами . Д Р - необратимо е закреплени е адаптивны х процессов , происходящи х дл я устранени я этих изменений. Канцероген ы объединен ы одни м общи м свойство м - повреждат ь ткани . Ещ е в 30-х года х нашег о столети я Хэддо у постулировал , чт о токсически й эффек т канцерогено в нельз я рассматриват ь ка к побочный . Напротив , эт о подлинн о движуща я сил а кан­ церогенеза . Четыреххлористы й углеро д вызывае т некро з дефинитивны х ткане й печени . Клетк и ж е печени , отреагировавши е трансформацие й н а введени е этог о агента , устойчив ы к ег о некротизирующем у воздействию . Та ж е ситуаци я с фибробластам и и бензпиреном , легочно й ткань ю и диметилнитрозамином .

Налицо однозначно адаптивна я реакция , приче м не тольк о дл я клеток , но в принцип е и дл я тканей , органо в и организм а в целом . Эт о те м боле е важно , чт о любы е попытк и оградит ь живы е организм ы о т всех потенциальны х повреждающи х факторо в заране е обречен ы на провал . Учитыва я изложенно е и памяту я о том , чт о стане т ли клетк а "раковой " или , приобрет я ряд селективны х преимуществ , останетс я "послушным " члено м организма , которы й в сво ю очеред ь приобрете т о т этог о ценны е адаптивны е свойства , зависит тольк о о т условий е е (клетки ) дальнейшег о развити я [118] и что , следовательно , неконтролируемы й рост , считающийс я характерно й черто й раковы х клеток , вовс е не следуе т относит ь к неконтролируемы м процесса м в принципе , следуе т со всей определенность ю настаивать : н и одно свойство , полагаемо е маркеро м опухолевог о роста , з а исключение м блокированно й редифференцировки , таковы м н е является . В с е эт и свойств а сут ь маркер ы адаптивног о росторепаративног о процесс а и в то й ил и ино й степен и характеризую т различны е этап ы нормальног о онтогенеза . Иным и словам и - огромно е разнообрази е свойст в опухолей лежи т в предела х "репертуара " нормальног о генома , и отличи я опухолевы х клето к сравним ы с изменениями , возни­ кающим и в онтогенез е в процесс е клеточно й дифференцировк и [76]. Эт о касаетс я и дисдифференцировки , та к ка к белок , синтезируемы й негомологичны м органом , образуетс я и в эмбрионально м период е развития гомологичног о органа , а экспрессия ряд а "онкогенов " при Д Р приравниваетс я к картине , характерно й дл я эмбриогенез а гомологичног о органа [64, 125]. Не нужно боротьс я с этим и свойствами. Вед ь ником у не приде т в голов у отказыватьс я о т препаратов , скажем , дигиталис а лиш ь на то м основании, чт о и х передозировк а чреват а смертью . Нужн о боротьс я проти в избыточ­ ног о и бесконтрольног о проявлени я свойст в и использоват ь их положительны е стороны . Говор я о том , чт о блокированна я редифференцировк а ест ь основ а малигнизации , Ю.М. Олено в отмеча л [33]: "Эт а схем а близк а к одном у из варианто в гипотез ы блокированно й оттогени и [95]. Однак о Потте р не анализируе т вопро с о том , почем у дедифференцировк а пр и регенераци и и в о многи х других случая х не становитс я преамбуло й канцерогенеза". Предлагаема я гипотез а дае т отве т и на это т вопрос . В недавно опубликованно й работ е [126], котора я поддерживае т представлени е о рак е ка к о б адаптивной систем е в отве т на утрат у какой-т о субстанции, отмечается , ч т о "до обнаружени я недостающе й субстанции лечени е должн о быт ь направлен о н а защит у опухоли и облегчени е е е вторичны х проявлений". О "защит е опухоли " буде т сказан о ниже . Искат ь ж е какую-т о универсальну ю субстанцию , которой , по-видимо­ м у, нет , не стоит . "Недостающа я субстанция " в каждо м конкретно м случа е буде т разной , в зависимост и о т того , како й ткан и "недостает " и кака я функци я о т этог о страдает . Предлагаемы й же дале е пут ь позволи т восстановит ь недостающу ю ткан ь и ликвидироват ь дефици т "субстанции" (функции), это й нехватко й обусловленный . Итак , биологически й смыс л запуск а программ ы эмбриональног о развити я - в противодействи и гибел и клеток , тканей , органо в и организм а в целом . Однако , если представит ь себе идеальны е условия, пр и которы х будут отсутствоват ь повреждени я этих структур , ситуация в принципе не изменится . Дел о в том , чт о ран о ил и поздн о больша я част ь клето к ткан и достигне т состояния терминально й дифференцировки , з а которо й - смерт ь или новы й запус к механизм а противодействия ей. И з этог о следует , ч т о механиз м трансформаци и (эмбриональног о развития ) може т быт ь запуще н и бе з воздействия "канцерогенных " факторов . Последни е лиш ь ускоряю т процес с достиже­ н ия тог о критическог о уровня дефицит а ткане й и органов , которы й и бе з их участия чрева т запуско м механизм а эмбриональног о развити я (возрождения). Именн о на . необходимост ь тако й постановк и вопрос а указыва л Зюс с [20], говоря , чт о "вопро с може т быт ь реше н в то м случае , если м ы примем , чт о все канцерогенны е стимул ы лиш ь способствую т запуску процессов , которы е клетк и могу т выполнят ь бе з них... Злокачественна я трансформаци я - результа т активно й адаптации клето к в отве т на регуляторны й беспорядок". Эт а точк а зрени я поддерживаетс я и другим и исследо -

вателям и [106, 126]. Вероятно , спонтанна я трансформаци я i n vitro пр и длительно й культиваци и вызван а самопроизвольны м включение м программ ы трансформаци и п р и достижени и культуро й критическог о уровня терминально й дифференцировки . Однак о последовательность : пред-предра к - предра к - ра к може т имет ь мест о и в тканях , не вступивших в инволютивну ю фаз у развития , в случае , когд а ростовы е процесс ы по ряд у причи н не обеспечиваю т адекватно е функционировани е ткане й и органо в из-з а предъявлени я и м сверхнагрузок . Така я ситуаци я возможн а н а этап е раннег о постнатальног о развития , которы й характеризуетс я резко й смено й сред ы обитания , лавинообразны м нарастание м антигенны х стимулов , нагрузо к на выдели­ тельну ю систем у и ЦНС , а такж е в перио д половог о созревания , т.е . в условия х относительног о дефицит а ткани . Ка к известно , врожденны е (прогерия , синдро м Вернера ) и приобретенны е патологии , сопровождающиес я дефицито м ростовы х процессов , гипофункционирование м ткане й и органов , коррелирую т с о злокачест­ венны м ростом . Эт и состояния , ка к правило , связан ы с экспрессие й генов , супрес - сирующи х рост . К эти м гена м относятс я та к называемы е антионкогены , ген ы ста­ рени я и терминально й дифференцировки , ген ы контактног о ингибирования . И х гиперфункционирование , а такж е гипофункционировани е гено в регенераци и приво­ д ят к активизаци и ростовы х генов , в то м числ е и та к называемы х онкогено в (терми н явн о неудачный), которы е тормозя т процес с старения , выступа я в рол и гено в антистарени я (или, если угодно, омоложения). Клетки раковой опухоли - не раковые, а нормальные клетки, лишенные воз­ можности вхождения в формообразовательное русло. Именно этим лишением и определяется дезинтегрирующий характер их роста, а вовсе не экспрессией так называемых онкогенов, которая сама по себе не лишает клетки нормальных мор- фогенетических потенций, а является маркером более ранних онтогенетических стадий развития. ДР - это: развертывание программы развития как бы в обрат­ ном направлении, а не появление и размножение раковых клеток (которых, как таковых, в принципе не существует), процесс "движения назад" из-за невозмож­ ности "движения вперед", неограниченность расширения потенций, нарушающая один из основных принципов нормального функционирования многоклеточных организмов - ограничение потенций составных частей в интересах целого. Воздействия , приводящи е к ДР, реализуютс я чере з блокад у редифференцировоч - ног о потенциал а трансформированны х клеток . Эт о подтверждаетс я тем , чт о диф - ференцировочны е процесс ы приводя т к супрессии туморогенности , чт о може т про­ изойт и и бе з квантитативны х изменени й транскрипто в ряд а онкогенов , таки х ка к c-Ha-ras, c-Ki-ras, c-myc, c-fos [105], и утрат ы пролиферативног о потенциал а [55], а в ряд е случае в и по д воздействие м продукто в самих онкогено в [73, 103]. Реверси я к норм е може т сопровождатьс я потере й клеткам и определенны х хромосо м [51], прев­ ращение м диплодно-тетраплоидно й популяци и в диплоидну ю [127], а такж е про­ исходит ь пр и сохранени и полиплоидног о модальног о класс а [60]. Анеуплоиди я н е являетс я препятствие м к утрат е клетко й злокачественност и [53]. Онкоген ы c-myc из лимфом ы Беркитт а и нормальны х клето к нередк о одинаков ы и не несу т в себе мута­ ц ий [109]. Есл и ещ е и учесть , чт о опухолева я клетк а не потерял а своих потенциаль­ н ы х возможносте й к редифференцировке , може т вернутьс я к нормальном у состоя­ н и ю и дат ь начал о целостном у организму , т.е . генетическа я программ а пр и опухо­ лево м рост е не страдае т [81], чт о среди описанны х к настоящем у времен и в научно й литератур е случае в регрессии опухолей человек а встречаютс я опухоли практическ и всех ткане й и органов , в то м числ е первично-множественны е и метастазирующи е [56, П О , 121], можн о выдвинут ь следующи е предположения : 1 ) именн о факторы , обусловливающи е блокад у редифференцировочног о потен­ циала , реализую т положительны й отбор , обеспечивающи й опухолеву ю прогрессию ; 2 ) предотвращени е блокад ы редифференцировк и може т позволит ь клетка м н е выбиватьс я и з нормальног о тканеобразующег о русл а и избежат ь Д Р пр и одно­ временно й высоко й эффективност и процесс а самообновления .

ИММУННЫЙ НАДЗОР И ДР В экспериментально й онкологи и известн ы многие фундаментальны е исследования п о супрессии туморогенности : трансплантаци я ядр а и з клето к карцином ы почк и лягушк и в денуклеированно е яйц о с последующи м вынашивание м беременност и и развитие м нормальног о фенотип а [78]; введение клето к эмбрионально й карцином ы в бластоцист у с их распределение м в трофоэктодерм е и эндодерм е и дифференциров - к о й в соответстви и с локализацие й [87-93]. Работ ы тог о же автор а с неэмбриональ ­ ным и опухолям и опровергл и существующе е мнени е о б исключительност и эмбрио­ нальны х опухолей в отношени и к нормализации. Работ ы с введение м клето к сарком ы Иосид а крыса м с односторонне й беременность ю в свободны й ро г с последующи м приобретение м им и нормальног о дефинитивног о фенотип а показали , чт о опухолевы е свойств а утрачиваютс я н е тольк о благодар я непосредственном у контакт у эмбрио­ нальны х клето к с опухолевыми , но и пр и определенны х условия х пролифераци и последних [118]. Нормализаци я опухолевы х клето к наблюдаетс я такж е в о врем я и х культивации в передней камер е глаз а (ПКГ ) [11,45]. Непредвзято е рассмотрени е этих рабо т позволяе т сделат ь вывод : нормализаци я опухолевы х клето к происходит пр и их попадании в иммунологическ и привилегированны е зоны , т.е. в условия х изоляци и от систем ы иммунног о надзора . Ка к отмечаю т автор ы [11, 45], в это й ситуации опухо­ левы е клетк и теряю т свое характерно е качеств о - высоку ю изменчивост ь и приоб­ ретаю т способност ь проявлят ь нормальны е морфогенетически е свойств а исходны х тканей . В т о ж е врем я эксплантат ы эмбрионально й ткан и всегд а даю т начал о злокачественном у росту . Многи е сообщени я свидетельствую т о том , чт о начина я с ранних и вплот ь до поздних стадий опухолевог о рост а не существуе т никаког о имму­ нодефицит а [37]. Так , иммунологически й стату с у больны х хондросаркомо й в ранних стадиях принципиальн о не отличаетс я от таковог о у здоровы х [25]. У 16 нелеченны х больны х с карциномам и наблюдал и повышени е абсолютног о числ а лимфоцито в и лейкоцито в в крови , увеличение процент а и абсолютног о числ а В-лимфоцитов , суб­ оптимальны й отве т на ФГ А в смешанно й культуре , нормальну ю естественно-кил - лерну ю и антителозависиму ю цитотоксическу ю активност ь [59]. Показано , чт о д о поздних стадий развити я опухоли показател и клеточног о иммунитет а н е нарушен ы [80] и тольк о в поздних стадиях повышен а активност ь Т-супрессоров по сравнени ю с Т-хелперам и [74]. Пр и химическо м гепатоканцерогенез е активност ь Т-супрессоро в падае т в течени е 8 ме с [94], чт о напоминае т ситуаци ю при регенераци и ткане й [2]. Лимфоциты , инфильтрирующи е опухоль , демонстрирую т повышенну ю NK-актив - ност ь п о сравнени ю с периферическим и лимфоидным и клеткам и [117]. Н а 1-3-и сутк и посл е перевивк и экспериментальны м животны м карцином ы легки х Льюи с повышаетс я функциональна я активност ь гипоталамически х вегетативны х центров , поддерживаемы х активацие й дофаминэргически х механизмо в при отсутствии реакци и серотонинэргически х механизмов , т.е. создаютс я условия , приводящи е к стимуляци и иммунокомпетентны х клето к [14]. Пр и рост е трансплантируемо й солидно й 22 а гепатом ы активност ь Т-супрессоро в падае т с 1-х по 5-е сутки, в то врем я ка к ТК - активност ь Т-лимфоцито в повышаетс я с максимумо м на 5-е сутки [94]. У больны х меланомо й с хороши м клинически м результато м реактивност ь в кожно й проб е ГЗ Т повышена , н о эт о повышени е н е коррелируе т с благоприятны м исходо м [61]. Создаетс я впечатление , чт о снижени е Т-супрессорной активност и являетс я одни м из необходимы х условий формировани я и рост а опухолей в начальны х стадиях процесса , а повышени е активност и систем ы иммунитет а - необходимы м условие м рецидива . В процесс е малигнизаци и (ра к толсто й кишки ) интенсивност ь клеточны х реакци й местно й соединительной ткан и и регионарны х лимфоузло в значительн о нарастае т и в момен т возникновени я начальног о рак а достигае т максимум а [15]. Исследовани я аллогенно й систем ы мыше й С57В1/6 показали , чт о у них рос т опухоли наблюдаетс я лиш ь в течени е перво й недели с последующи м обратны м развитием ; пр и введении з а 3 дня д о перевивк и опухол и циклофосфан а в доз е 30 0 мг/к г развившийс я иммунодефици т выражение , вплот ь д о полног о отсутствия , снижа л рос т опухоли.

Рос т мо г быт ь восстановле н введение м 5 • 106 клето к от опухоленосителей , есл и использовалис ь властны е клетк и селезенк и и лимфоузло в [17]. Иммуносупрессия , вызванна я F K 506, ингибируе т образовани е опухол и антралино м [123]. Регресси я опухол и совпадае т с иммунодепрессивны м эффекто м цитостатиков , а усилени е е е рост а и метастазировани е - с восстановление м или усиление м иммуногенез а [10]. У кры с Спрейг-Доули на ранних стадиях развити я карцином ы Уоке р 25 6 в сыворотк е обнаруживаетс я фактор , усиливающи й лимфопролиферативны й отве т клето к селезенк и интактны х животны х н а ФГА . Лиш ь н а поздни х стадия х появляетс я фактор , угнетающи й эт у реакци ю [119]. У 90 % больны х с о спонтанны м дефекто м иммунно й защит ы опухоли не развиваютс я [107]. У больны х с локализованным и формам и классическо й сарком ы Капош и практическ и не т нарушени й функциони ­ ровани я иммунно й систем ы [77]. П о мнени ю Беклемишев а [4], к результата м иммунологически х тесто в вообщ е нужн о подходит ь с осторожностью , та к ка к понижени е уровня Т-лимфоцито в в кров и може т свидетельствоват ь о их переход е в патологически й очаг , чт о можн о расценит ь ка к мобилизаци ю Т-системы , а н е ка к симпто м иммунодефицита . Иммунна я система опухоленосител я достаточн о сохранена [5] и, ка к свидетельствую т специфически е иммуноморфологически е исследования , активн о реагируе т н а опухоль , н о функциональн о направлен а главны м образо м н а защит у неопластически х клеток , а не организма-хозяина . Не вызывае т сомнени я и утверждени е СП . Гордиенко , чт о "рациональна я иммунотерапи я злокачественны х опухолей , основанна я н а прямолинейно м понимани и необходимост и стимуля­ ц и и систем ы иммунитета , принципиальн о малоперспективна , иб о невозможн о ускорит ь достижение цели, подхлестыва я лошадь , бегущу ю п о неправильно й дороге " [10]. Э т и и другие данны е [21, 96-100 ] позволяю т предположить , чт о опухол ь разви­ ваетс я не по причин е иммунодефицит а или феномен а "ускользания", а , наоборот , по причин е активног о ответ а систем ы иммунитет а на трансформированны й феноти п и стол ь ж е активног о использования клеткам и этог о ответ а в сво ю пользу . Активны й иммунны й отве т развиваетс я в данно м случа е не по канона м классическо й иммуно­ логии, а по типу реакци и активно й толерантност и [116], ка к при регенераци и и бере­ менности, когд а иммунны й отве т на аутоантиген ы приводит не к элиминаци и клеток - мишеней , а к потенцировани ю ростовы х процессов . То ест ь реализуетс я морфогене - тически й потенциа л систем ы иммунитет а [3]. В случа е беременност и непосредствен­ ног о контакт а мишен ь - эффекто р не происходит и клетк и эмбрион а углубляютс я в дифференцировку , с ограничение м потенци й составны х часте й в интереса х целог о (интегрирующи й рост). В случа е регенераци и налиц о опят ь интегрирующи й рост , та к к а к клетк и функционирую т в предела х программ ы относительн о жестко й специфи­ ческо й детерминаци и и определяемог о е ю уровн я дифференцировк и п о том у ж е принцип у подчинени я интересо в каждог о интереса м целого , а реакци я активно й толерантност и обеспечивае т стабильност ь именно это й программы . В случа е запуска эмбрионально й программ ы развити я при условии непосредственног о взаимодействи я мишен ь - эффекто р реакци я активно й толерантност и поддерживае т и усугубляе т процес с автономизации, чт о приводит к постепенном у расширени ю потенци й каждог о в ущер б интереса м целог о (дезинтегрирующий рост , или опухолева я прогрессия). Следуе т отметить , чт о в медицине известн ы случаи, когд а болезн ь возникае т бла­ годар я включени ю иммунологически х механизмо в "защиты". Например : виру с крас­ нухи и кор и може т персйстироват ь в клетка х мозга , не привод я к гибел и вирусо - носителя , но ка к тольк о начинаетс я синте з специфически х антите л с последующе й их фиксацие й на вирусосодержащи х клетка х и запус к механизм а и х отторжения ; возникае т картин а подострог о склерозирующег о панэнцефалит а и вирусоносител ь гибнет . В связи с эти м счита ю возможны м привести ниж е высказывание , которое , на мо й взгляд, имее т непосредственно е отношени е не тольк о к инфекционно й патологии , но и к рассматриваемом у вопросу : "... включени е генетически х возможносте й других

организмо в горазд о боле е ускоряе т и облегчае т эволюцию , че м медленно е накоп­ лени е подходящих мутаций в организм е хозяина . Краткосрочны е неудобства , испы­ тываемы е при внедрении чужеродны х инфекционны х организмов , полность ю окупа­ ютс я долгосрочным и преимуществами . Иммунологи , возможно , оттог о неверн о понял и значение этог о явления , что , з а немногим и исключениями , они изучаю т отве т н а несамовоспроизводящиес я антиген ы i n vitro. Биологическо е ж е значени е эти х причудливых артефактов , возможно , стол ь ж е похож е н а естественны е процессы , ка к сюрреалистическа я живопись . Предположение , чт о организ м хозяин а посредство м аккомодационног о иммунног о ответ а способен подчинит ь внедрившийс я чужеродны й организ м и , возможно , с о времене м выгодн о воспользоватьс я ег о преимуществами , даж е не рассматривается " [13]. Здес ь хотелос ь бы сказат ь нескольк о слов о рол и вирусов в ДР. Ка к известн о [82], частот а заболеваемост и рако м н а порядо к ниж е частот ы вирусны х инфекций . Рол ь вирусо в в Д Р може т быт ь двоякой : активаци я вирусны х онкогено в ка к один и з возможны х путей запуска программ ы возрождени я и/или снятие иммунологическо й толерантност и на антигены , ассоциированны е с трансформированны м фенотипом , перекрестн о реагирующим и вирусным и антигенами . В это м смысл е вполн е можн о говорить , с учето м имеющихс я данны х [19], и о ДР , связанно м с бактериально й инфекцией . Люба я бактериальна я или вирусна я инфекция , при условии атрофи и по­ раженны х ткане й и возникновени я некомпенсируемог о дефицита , може т способ­ ствоват ь запуску эмбрионально й программ ы развития . В письм е редактор у "Ланцет " Р. Оливе р и Дж . Оливе р [86] убедительн о аргументирую т правомерност ь именн о таког о подхода . Больше е значени е вируса м в ДР вряд ли стоит придавать . Рождени е нормально й особи и з эмбриона , инфицированног о ДН К онковируса , которы й интег­ рируетс я в ДН К эмбрион а [68], доказывае т справедливост ь именн о таког о подхода . Таким образом, иммунный надзор может реализоваться в двух, как минимум, направлениях: защита постоянства внутренней среды организма через элиминацию чужеродного и стимуляцию своего и (если это постоянство может стать неограниченно стабильным во времени и, тем самым, приходит в противоречие с интересами сохранения популяционных гомеостатических констант) защита попу- ляционного гомеостаза в ущерб интересам отдельных особей путем ограничения сроков жизни через обеспечение программы регрессивной эволюции {опухолевой прогрессии). Поскольк у любы е антигены , н а како й б ы стадии онтогенез а он и н е экспресси - ровались , являютс я аутоантигенами , иммунны й отве т н а них можн о расценит ь ка к аутоиммунну ю реакцию . Следовательно , ДР , с определенным и оговорками , можн о классифицироват ь ка к аутоиммунну ю патологию . Н о в отличи е о т классически х аутоиммунны х заболевани й при ДР к патологи и веде т не повреждающее , а стимули­ рующе е воздействие . Теоретическ и иммунны й отве т н а аутоантиген ы може т произойт и п о нескольки м причинам : 1 . Утрат а абсолютно й (истинной) иммунологическо й толерантност и (АИТ ) из-за отсутствия этих аутоантигено в в дефинитивны х тканях : сыворотка , полученна я им­ мунизацие й кролико в эмбрионально й ткань ю крысы , взаимодействуе т с антигенам и злокачественны х опухолей, но не нормальны х ткане й [111]. 2 . Сняти е АИТ , развившейс я в о врем я эмбриогенеза , перекрестно-реагирующим и антигенам и вирусов и микроорганизмо в [1]. 3. Сняти е АИ Т в результат е ослаблени я Т-супрессорного звена и опосредованног о им состояния толерантност и [39]. 4 . Сняти е АИ Т ка к следствие значительног о дефицит а ткани . 5 . Повышени е количеств а собственных детерминант , которы е в обычны х условия х генерируютс я ниж е подпороговог о уровня [72]. И з сказанног о следует , чт о основна я проблем а предотвращени я Д Р и использова -

н ия потенциал а трансформированны х клето к для торможени я старени я заключаетс я не тольк о и, може т быть , даж е не стольк о в индукции АИ Т на трансформированны й фенотип , скольк о в постоянно м поддержани и этог о состояния . Данны е о протекани и ДР с чередование м супрессии и контрсупресси и иммунног о ответ а такж е укладываютс я в предлагаему ю схему. Иммунны й отве т - эт о комплекс , пожалуй , самы х лабильны х реакци й организма , и опухолевы е клетк и должн ы активн о и х модулироват ь дл я поддержани я оптимальног о уровн я [27]. Снижени е иммунног о ответ а ниж е оптимум а ил и полна я ареактивност ь д о поздни х стадий опухолево й прогресси и ограничивае т процесс ы автономизации , а превышени е оптимум а грози т перераст и в классическу ю аутоиммунну ю реакцию . Эт о и предот­ вращаетс я появление м депрессорны х лимфоцито в в опухол и у больны х с высоко й иммунно й реакцие й и стимулирующих - у больны х со слабы м иммунны м ответо м [9]. Лиш ь на поздних стадия х прогресси и отпадае т необходимост ь в подобно м поддер­ живающе м стимул е и чередовани е супрессия - контрсупресси я сменяетс я стойко й депрессией иммунног о ответа . Ч т о ж е буде т происходит ь при воздействии н а организ м опухоленосител я иммуно­ стимуляторо в и иммунодепрессантов ? Можн о предположить , чт о результа т буде т зависет ь о т фаз ы ДР : если действие иммунодепрессант а совпадае т с периодом , когд а д л я опухолево й прогресси и необходим о снижени е уровн я иммунног о ответ а (фаз а супрессии), т о результато м буде т потенциировани е опухолевог о роста , есл и воздейст­ в ие совпадае т с фазо й контрсупресси и - произойде т торможени е рост а опухоли. Обратна я картин а буде т пр и воздействии иммуностимуляторов . Однак о н и иммуно - депрессия , ни иммуностимуляция не приведу т к элиминаци и все х опухолевы х клето к и , конечно , н е устраня т причин , вызывающи х запус к эмбрионально й программ ы развития . Ка к сообщалос ь [12], даж е макрофаги , характеризующиес я наибольши м уровне м противоопухолево й активности , не способн ы к элиминаци и in vitro все х опухолевы х клето к при соотношени и числ а клеток-эффекторо в и клеток-мишене й 5 0 0 : 1 , чт о заведом о во мног о ра з превышае т соотношение , достижимо е in vivo. Можн о такж е допустить , чт о воздействие иммунодепрессант а в фаз у контрсупресси и и л и иммуностимулятор а в фаз у супрессии в лучше м случа е "выведе т из игры " част ь клеток . Это , может , и обеспечи т уменьшени е размер а опухол и и временн о приостанови т е е рост , но данны й эта п снов а сменитс я на опухолеву ю прогрессию . Показан о [30, 31], чт о внутрикожно е введение животны м сингенны х опухолевы х клето к в количеств е 2 • 104 може т индуцироват ь противоопухолеву ю резистентность . С повышение м кратност и введения полученны й эффек т усиливалс я - пр и повторно м введении опухолевы х клето к в количеств е 2 • 106 значительн о удлинялс я латентны й период , вплот ь до полног о отсутствия опухолевог о роста , в то врем я ка к у интактны х животны х отмечалос ь развити е опухоли. Така я ж е процедур а иммунизаци и живот­ н ы х - опухоленосителе й значительн о увеличивае т срок и жизни . Есл и учесть , чт о минимально е количеств о опухолевы х клеток , способно е индуцироват ь активны й иммунны й ответ , составляе т 105 , то введение 2 • 104 клето к с интервало м в 1 недел ю очен ь напоминае т индукци ю низкозонно й толерантности , и , следовательно , полу­ ченны й авторам и результа т вполне согласуется с предлагаемо й нам и гипотезой . Тепер ь попытаемс я выстроит ь возможну ю общу ю картину . 1. Вследствие многих причи н - истощени е пролиферативног о потенциала , эндо­ генны е и экзогенны е воздействи я - на каком-т о этап е развити я возникае т не восстанавливаемы й механизмам и репараци и и регенераци и до оптимальног о уровня и поэтом у становящийс я критически м дефици т ткани , чт о определяе т гипофункциони - ровани е не тольк о данно й ткан и и органа , но и многи х других органо в и систе м многоклеточног о организма . Возникае т значительно е отклонени е гомеостаз а с о знако м "минус " (ОГ~). 2 . Создавшаяс я ситуация , и эт о представляетс я вполн е логичным , подразумевае т включени е резервног о механизма , которы й здес ь именуе м механизмо м возрождени я и которы й призва н восстановит ь нарушенны й гомеостаз . Однако , че м выраженне е

ОГ~, те м значительне е должн о быт ь отклонени е в другу ю сторон у ОГ + , дл я тог о чтоб ы привест и систем у к оптимальном у состояни ю равновесия . П о это й причин е ОГ4 " все больш е приобретае т характе р зародышевог о рост а ткани . 3 . Н а начальны х этапа х единичны е трансформированны е клетк и н е распознаютс я системой иммунног о надзора . Дале е малы е доз ы антигена (АГ) вызываю т образова­ н ие IgE, а комплек с тучны е клетк и + IgE, контактиру я с АГ , приводи т к тромбообра - зованию . Тром б д о определенног о этап а экранируе т трансформированны е клетк и о т действи я иммунно й систем ы [22]. Н о эт о ещ е н е ДР . Наоборот , клетк и ка к б ы размножаютс я в забарьерно й системе . Есл и бы процес с протека л та к и далее , т о судьба этих клето к сложилас ь бы , ка к судьба полипотентны х эмбриональны х клеток , размножающихс я в забарьерно й области , обеспечиваемо й плацентой , ил и судьба клето к опухолей , помещенны х в иммунологическ и привилегированну ю област ь (ПКГ , например), - механизм ы ауторегуляци и вернули бы их в исходно е состояни е клето к дефинитивны х ткане й с утратой дезинтегрирующег о потенциала . 4 . Однако , если дл я возмещени я дефицит а ткан и требуетс я больша я клеточна я масса , т о н а определенно м этап е нарастани е АГ-стимул а активируе т макрофаги , обладающи е фибринолитическо й активностью , которы е осуществляю т лизи с тромб а и трансформированны е клетк и становятс я доступным и дл я эффекторо в систем ы иммунитета . 5 . Активны й иммунны й отве т на трансформированны е клетк и приводи т к блокад е редифференцировочног о потенциала , чт о придае т ростовы м процесса м характе р Д Р с о всем и вытекающим и последствиями. Вывод второй. Для предотвращения блокады редифференцировочного потенци­ ала трансформированных клеток и неограниченного расширения их потенций, что составляет основу ДР, необходима выработка полной иммунологической неотве- чаемости (толерантности) на трансформированный фенотип. Это позволит направить процесс трансформации в русло интегрирующего роста и эффективно использовать потенциал трансформированных клеток для реализации программы самообновления и торможения процесса старения. ПОДАВЛЕНИЕ РОСТОВОГО ПОТЕНЦИАЛА И ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ О бесперспективности борьб ы с рако м подавление м ростовог о потенциал а говори­ лос ь давно [87], но д о сих по р все главны е направлени я "лечения " рак а основываютс я именн о на подавлении. Д л я нормальног о функционировани я целостног о организм а и отдельны х органо в любо е боле е ил и мене е серьезно е повреждени е (на любы х уровня х организации ) должн о быт ь устранено либ о носител и эти х повреждени й должн ы элиминироваться . П р и удовлетворительно м функционировани и оставшихс я структу р апопто з - опти­ мальны й вариан т избавлени я о т балласта . Однак о при значительны х дефицитах , обусловленны х повреждениям и ткан и и дефицито м росторепаративны х процессов , апопто з - недопустима я роскошь , усугубляюща я негативны е последствия и бе з тог о нарушенног о равновеси я в систем е гомеостаза . Именн о на данно м этап е и акти­ визируютс я процесс ы защит ы о т апоптоза . Физиологическа я рол ь та к называемы х протоонкогено в ка к ра з и заключаетс я в активизаци и этих защитны х процессо в [57, 5 8 , 63 , 75 , 85]. Конечно , экспресси я генов-супрессоро в трансформаци и може т привест и к регресси и опухоли: либ о чере з блокировани е ростовы х процессов , либ о чере з самоубийств о - апопто з [108, 120]. Однак о тако й пут ь не тольк о не устраняет , но и увеличивае т дефици т клето к (тканей, органов). В результат е снов а произойде т запус к механизмо в возрождения , которы е снов а будут реализовыватьс я в вид е ДР. Э т о борьб а не с раком , а с механизмам и самовозрождения , путь , которы й лиш ь отсрочи т гибел ь о т рак а и повыси т вероятност ь смерт и о т какой-либ о друго й патологии . Вс е сказанно е относитс я и к обманчиво й надежд е избавлени я от рак а с

помощь ю подавлени я активност и теломеразы , рол ь которо й в Д Р широк о обсужда­ ется. В работ е "Обратна я транскрипция , коне ц хромосом ы и коне ц жизни " [52] авто р отмечает , чт о теломераз а синтезируе т копи и повторов , которы е зате м способн ы присоединитьс я к концу хромосо м независимы м о т матриц ы способом . Эт о предохра­ няе т о т возникновени я в процесс е репликаци и теломе р мутаций, которы е чреват ы морфологическим и аномалиям и и преждевременны м старение м клеток . П о данны м других авторо в [84], характерны м свойством , неразрывн о связанны м с экспрессие й теломеразы , являетс я потенциа л самообновления . Кром е того , теломеразна я актив­ ност ь зарегистрирована в нормальных регенерирующих эпителиальных клетках человек а [124] и отсутствуе т в соматических клетка х нерегенерирующи х ткане й [50]. Возникае т вопрос : чт о даст подавление теломераз ы и че м эт о лучш е терапи и цитос - татиками , пр и применени и которых , несмотр я н а выраженны й цитостатически й эффек т и уменьшени е объем а опухоли, продолжительност ь жизн и больны х н е увеличиваетс я [16]. УПРАВЛЯЕМЫЙ РОСТ - ВОЗМОЖНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ Иде я применени я противоопухолевы х вакци н н е отличаетс я особо й новизной . Работ ы в это м направлени и активн о ведутся, о че м можн о судит ь по публикация м в научной прессе . Однак о скептическо е отношени е Пре н [101], которо е он в очередно й р а з высказа л в отношени и противоопухолевы х вакцин , представляетс я достаточн о обоснованным . С позици й предлагаемо й гипотез ы попытк и создани я противо ­ опухолевог о иммунитет а в классическо м смысле , та к же ка к и иммуностимуляци я в целя х лечени я опухолей, такж е представляются , мягк о выражаясь , мал о перспек­ тивными . Ч т о касаетс я создания иммунологическо й толерантност и дл я предотвращени я ДР, т о и здес ь пок а можн о говорит ь лиш ь о возможны х направлениях . Пр и это м воз­ никаю т два принципиальны х вопроса : 1 . Чт о есть , собственно говоря , трансформированны й феноти п или, по-другому , индукция АИ Т к каки м антигена м може т предотвратит ь ДР? 2 . Каки е метод ы индукции и поддержани я АИ Т наиболе е соответствую т постав­ ленно й задаче ? Есл и принять , чт о ДР ест ь аутозакреплени е и неограниченно е функционировани е программ ы эмбриональног о развити я с е е развертывание м ка к бы в обратно м на­ правлении , т о поиск и нужн о вести сред и эмбриональны х стадиоспецифически х (дифференцировочных ) антигенов . Можн о такж е предположить , чт о че м плюри - потентне е буде т эмбриональна я ткань , те м боле е она подойде т в качеств е источник а толерогенно й вакцины . Есл и считат ь активну ю функци ю гаплотип а реальной , а эт о означает , чт о в гаплоидно м геном е проявляютс я вс е антигены , включа я присущи е диплоидны м предшественника м гаме т (до мейоза), можн о пойт и ещ е дальш е и допустит ь реальност ь использования гаме т в качеств е толерогенног о сырья . В польз у таког о допущени я имеетс я нескольк о сообщений . Иммунизаци я само к мыше й ксе - ногенным и (человеческими ) и сингенным и сперматозоидам и вызывае т ускорени е рост а предварительн о привито й тератокарцином ы [113]. Вмест е с тем , пр и мно­ гократно м спаривани и мыше й BALB/C с мышам и СЗ Н у многорожавши х само к возникае т резистентност ь к рост у плазмоцитом ы отцовског о генотипа . С другой стороны , иммунизаци я самцо в мыше й ка к ксеногенным и (человеческими), та к и сингенным и сперматозоидам и значительн о задерживае т развити е привито й терато­ карцином ы вплот ь д о отсутствия опухоли у 20% животных . Есл и сопоставит ь эт и данны е с данным и [66, 67], согласно которы м лимфоцит ы селезенк и самцо в мышей , иммунизированны х сингенным и сперматозоидами, развиваю т сниженну ю цитотокси - ческу ю и ЕК-активность , слабу ю пролиферативну ю активност ь в СКЛ , а лимфоцит ы эти х мыше й подавляю т реакци и клеточног о иммунитет а пр и добавлени и их к ин- тактны м сингенны м лимфоцитам , т о полученны е результат ы можн о интерпретироват ь в полно м согласии с предлагаемо й гипотезой. Эт и данны е особенн о интересны , есл и учесть , чт о в сперматозоида х и оооцита х мыше й активн о экспрессируютс я онкоген ы raf, fos, ras, abl, mos, int [102]. В доступной литератур е нам и не обнаружен о данны х о подобны х исследования х с использование м яйцеклеток . Можн о лиш ь предположить , чт о иммунизаци я само к сингенными , а возможно , и ксеногенным и ооцитам и може т привест и у них к том у же результату , чт о и иммунизаци я спер­ матозоидам и самцов . В связи с эффекто м ксеногенны х сперматозоидо в возникае т вопро с - ест ь ли связ ь межд у эти м эффекто м и феномено м межвидово й эмбрио­ нально й реверсии [23] и можн о ли допустит ь вероятност ь использовани я дл я человек а наряд у с аутологичным и и ксеногенны х гаме т (и если да, то каки х именно ) в качеств е толерогенног о сырья . Ещ е один вопрос , возникающи й при рассмотрени и эффект а иммунизаци и сперматозоидами , - не связан ли он с антигенам и локус а Т/t, которы е такж е экспрессируютс я на ооцита х и трофобласте . Следующи й кандида т на толерогенно е сырь е - пуповинна я кровь . Содержащиес я в н ей I g (IgG) в дезагрегированно м виде согласно теори и "иммунной сети" [69] могл и бы способствоват ь индукции АИ Т делеционно-супрессорног о типа . Е щ е один вероятны й источни к толероген а - сам а опухолева я ткань . Эт о могу т быт ь ткан и ка к спонтанных , та к и индуцированны х in vivo опухолей, а такж е ткани , подвергшиес я спонтанной или индуцированной трансформаци и in vitro. Здесь , ка к и в случа е с гаметами , интересн о выяснит ь - наскольк о возможно , с учето м феномен а межвидово й эмбрионально й реверсии, использование ксеногенны х тканей . Данны е некоторы х авторо в [49, 54, 70, 71 , 104] позволяю т допустит ь возможност ь использовани я антигено в трофобласт а для "отвлечения " эффекторо в иммунитет а о т очаг а трансформаци и и создания условий, максимальн о приближенны х к условия м иммунологическ и привилегированны х зон. Кром е того , ка к известн о [79], одновре­ менно е введение экстракт а плацент ы (глобулиновой фракции ) и антигена приводи т к подавлени ю иммунног о ответ а н а это т антиген. И , чт о немаловажно , супрессорны й факто р плацент ы (которы й неспецифиче н и действи е которог о н е подвержен о генетическо й рестрикции) особенно активн о подавляе т функци ю уж е примированны х лимфоцитов . Ч т о касаетс я методо в индукции и поддержани я АИТ , т о п о этом у вопрос у имеетс я достаточн о обширна я отечественна я и зарубежна я литератур а и обсуждени е ег о не являетс я необходимы м в предела х данно й публикации . Отмети м лишь , чт о имеющиес я данны е [112] позволяю т надеятьс я н а решени е это й задач и и дл я взрослы х особей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Если рассматриват ь предлагаемую гипотез у с общебиологических позиций, возни­кает естественное и, на первы й взгляд, принципиальное возражение . Одновременное функционирование механизмов воспроизведения и неограниченной продолжительности жизни привел о бы к неограниченному экспоненциальному росту численности популяции, что противоречит уже упомянутому закону и, следовательно, невозможно в принципе . Но это справедлив о лишь дл я тех животных организмов , которые ли­шены разума . Именно по этой причине их способность к расширению ареала су­ществования , добыванию пищи и т.п. носит стихийный, неосознанный характер , что в конце концов лимитирует их потенцию в этом отношении . Отсутствие разума , обусловливающее невозможность максимально эффективного использования среды обитания , создания пищевых (энергетических ) ресурсов , сознательного расширения ареала , предопределяет необходимость сохранения численности вида (популяции) на относительно лабильном постоянном уровне . Этот уровень поддерживается за счет рождаемости и смертности . Смертность , в свою очередь , регулируется двум я фак­торами , зависящим и от плотности популяции, - заболеваемостью и хищничеством . Если смертность будет неуклонно снижаться за счет уменьшения гибели от болезней, константный уровень численности вида будет все равно сохраняться , и в большей степени, за счет повышения интенсивности второг о естественног о фактор а смерт­ ност и - хищничества , та к ка к неограниченно е снижени е рождаемост и несе т угроз у эволюци и вида. Следовательно , смертност ь дл я этих организмо в - необходимы й прис­ пособительны й фактор . Н о дл я единственног о представител я животног о царства , обладающег о разумо м и способног о сознательн о влият ь на природу , создават ь и использоват ь новы е энергетически е ресурсы , расширят ь ареа л обитания , эт о эво­ люционно е таб у преодолимо . Применительн о к Hom o sapiens смертност ь вовс е не являетс я обязательны м приспособление м дл я существования и эволюци и ег о ка к вида. В случа е одновременног о функционировани я механизмо в воспроизведени я и неограниченно й продолжительност и жизн и (за сче т устранени я чере з постоянно е самообновлени е и торможени е старени я таког о фактор а смертности , ка к заболе­ ваемость ) не т никако й биологическо й необходимост и в интенсификаци и процесс а уничтожени я себе подобны х (хищничества). Думаю , чт о подобна я постановк а вопрос а заслуживае т хот я б ы обсуждения . Благодар я совершенствовани ю методо в профилактики , ранне й диагностик и и ле­ чения (хирургического , химиолучевой и неспецифическо й терапии ) медицина сможе т ран о ил и поздн о вывест и ра к з а предел ы средней продолжительност и жизни . Эт о будет больши м достижением , но вряд л и принципиальны м решение м проблемы . Кро­ м е того , химиолучева я терапия , усугубляя состояние дефицит а ткани , буде т способст­ вовать , с одной стороны , функционировани ю программ ы эмбриональног о развития , а с другой - возникновени ю резистентны х к этом у виду терапи и клонов , благодар я большо й генетическо й лабильност и и приспосабливаемост и трансформированны х клеток . Вмест е с тем , и не в последню ю очередь , пытаяс ь избавитьс я от рак а путе м грубог о подавлени я ростовы х потенци й (пок а бе з особог о успеха), м ы блокируе м единственны й пут ь разрешени я основно й проблем ы геронтологи и - торможени я старени я и продлени я абсолютно й продолжительност и жизни . Есл и допустить , чт о прогрессирующе е гипофункционировани е тканей , органо в и систем , вследстви е снижени я росторепаративног о потенциал а и гибел и клето к и постепенно е отмирани е ткане й являетс я основны м факторо м старени я организм а и на определенном ^ этап е заканчиваетс я ег о глобально й несостоятельность ю - смертью , т.е . гибел ь макроор­ ганизм а в конц е концо в определяетс я гибель ю части ег о клето к (тканей ) и неудов­ летворительны м функционирование м оставшихся , и сопоставит ь эт о хот я бы с данным и о том , чт о ген ы старени я и апоптоз а (программированно й клеточно й смерти ) одновременн о выступаю т ка к антионкоген ы и подавляю т трансформаци ю клеток , а активаци я некоторы х протоонкогено в ингибируе т клеточну ю смерть , приходи м к выводу : существую т лиш ь два способа избежат ь гибел и от рак а - умерет ь до ег о возникновени я или использоват ь ростово й и прочи е потенциал ы трансформи ­ рованны х клето к дл я торможени я старени я и отмен ы клиническог о феномен а злокачественног о роста . Третьег о пут и нет , ибо , кол ь скор о гибел ь целог о определяетс я в конц е концо в гибель ю частей, единственна я альтернатива , котора я во исполнени е закон а сохранени я гомеостаз а буде т противостоят ь программирован ­ н о й смерт и - программированно е бессмертие , а последнее , будучи неуправляемым , снов а приведе т к смерти . С эти х позици й проблем у атипическог о рост а можн о сравнит ь с процессо м ядерно й реакции : неуправляемые , они несу т смерть , а будучи управляемым и - являютс я источнико м жизни . В заключени е счита ю целесообразны м привест и цитату , котора я имее т непо­ средственно е отношени е к обсуждаемой теме : "Имеютс я все основания полагать , чт о гетерогенност ь (т.е . изменчивост ь в любо й данно й системе ) ест ь существенна я ха­ рактерна я особенност ь органическо й жизни . Эт о положени е значительн о отличаетс я о т традиционног о взгляда , согласно котором у гетерогенност ь лиш ь неприятность , котору ю нужно избежат ь или устранить " [62]

Авто р выражае т глубоку ю признательност ь Р . Пре н (США ) з а ценны е замечания , касающиес я принципиальны х вопросо в клеточно й трансформации , и 3 . Бо к (Порту­ галия ) за интересны е сведения, идейну ю поддержк у и готовност ь оказат ь содействие в исследованиях . СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аутеншлюс А.И. II Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1991. № 5. С. 525. 2. Бабаева А.Г. //Вестн. АМН СССР. 1986. № 1. С. 22. 3. Бабаева AT. II Онтогенез. 1989. № 5. С. 453. 4. Беклемишев Н.Д. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1987. № 2. С. 86. 5. Васильев Н.В. //Вопр. онкологии. 1988. № 4. С. 472. 6. ГавриловЛ.А. II Старение и долголетие. 1992. Вып. 1. С. 3. 1. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. М.: Наука, 1991. 280 с. 8. Гильберт С. Биология развития. Т. 1. М.: Мир, 1993. 228 с. 9. Говалло В.И., Григорьева М.П., Космиади ГА. II Иммунология. 1981. № 6. С. 40. 10. Гордиенко СП. //Вопр. онкологии. 1987. №4. С. 87. 11. Григорьева Э.Г //Эксперим. онкология. 1981. Т. 3. № 5. С. 29. 12. Громов С.А., Войтенков Б.О., Окулов В.Б. // Цитология. 1988. Т. 30. № 9. С. 1117. \З.ДевисА.1/Тр. 16-й конф. ФЕБО. Ч. 1. М., 1987. С. 222. 14. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Моноаминергические системы в регуляции иммунных реакций. Новосибирск. Наука. Сиб. отд-ние, 1983. 234 с. 15. Дикштейн Е.А. // Арх. патологии. 1984. № 7. С. 38. Хв.Доненко Ф.В., МорозЛ.В. //Вестн. РАМН. 1995. №4. С. 14. П.Донцов В.И. Иммунология постнатального развития. М.: Наука, 1992. 150 с. 18. Донцов В.И. II Старение и долголетие. 1992. Вып. 1. С. 5. 19. Затула Д.Г.,' Семерников В.А. Иммунология перекрестнореагирующих антигенов микроорганизмов и клеток бластом. Киев: Наук, думка. 1986. 20. Зюсс Р., Кинцель В., Скрибнер Дж.Д. Рак: эксперименты и гипотезы. М.: Мир, 1977. 360 с. 21. Иммунология и старение. // Под ред. Макинодан Т., Юнис Э. М.: Мир, 1980. 277 с. 22. Ионов ИД. II Изв. АН СССР. Сер. биол. 1987. № 4. С. 519. 23. Калашников В.В. // Вопр. онкологии. 1983. № 4. С. 24. 24. Кемп П., Арме К. Введение в биологию. М.: Мир, 1988. 671 с. 25. Королев В.И., КаменецЛ.Я. //Эксперим. онкология. 1986. Т. 8. № 1. С. 62. 26. Кушнер В.П., Иванов В.А., Фель В.Я. II Цитология. 1986. Т. 28. № 1. С. 96. 27. Лавровский В.А., Разворотнев В.А. // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1976. № 10. Вып. 2. С. 128. 28. Лэмб М. Биология старения. М.: Мир, 1980. 206 с. 29. Малиновский А.А., Корчагин Н.В. // Геронтология и гериатрия. Киев: Ин-т геронтологии, 1976. С. 39. 30. Мисяк С.А. II Эксперим. онкология. 1980. Т. 2. № 3. С. 34. 31. Мисяк С.А. II Эксперим. онкология. 1981. Т. 3. № 3. С. 63. 32. Оленов Ю.М. Клеточная наследственность, дифференцировка клеток и канцерогенез как проблемы эволюционной генетики. Л.: Наука, 1967. 309 с. 33. Оленов Ю.М. Проблемы молекулярной генетики. Л.: Наука, 1977. 207 с. 34. Подвысоцкий В.В. Основы общей и экспериментальной патологии. СПб., 1899. 741 с. 35. ПолежаевЛ.В. //Изв. АН СССР. Сер. биол. 1985. № 2. С. 219. 36. Полежаев Л.В. //Успехи соврем, биологии. 1994. Т. 114. Вып. 2. С. 196. 37. Сапарицкий А.В., Панченко К.И. //Вопр. онкологии. 1983. № 7. С. 66. 38. Северцов С.А. // Изв. АН СССР. Сер. биол. 1930. Т. 30. С. 931. 39. ФонталинЛ.Н. //Вестн. АМН СССР. 1987. № 11. С. 57.

40. Фролькис В.В. Старение и биологические возможности организма. М.: Наука, 1975. 272 с. 41. Фролькис В.В. И Биология старения. Л.: Наука. Ленингр. отд-ние, 1982. С. 5. 42. Халявкин А.В. //Тр. МОИГТ. 1983. Общая биология. Исследование первичных механизмов биологических систем. М., 1985. С. 43. 43. Ханжин Б.М. // Старение и долголетие. 1992. Вып. 3. С. 12. 44. Худолей В.В. //Вопр. онкологии. 1992. № 11. С. 1345. 45. Швембергер ИМ. Нормализация опухолевых клеток. Л.: Наука. Ленингр. отд-ние, 1987. 142 с. 46. Шевелев А.С. Противоречия иммунологии. М.: Медицина, 1978. 256 с. 47. ЭренпрейсЯ.Г. //Вопр. онкологии. 1987. № 8. С. 3. 48. Becker F.F., Holland А.А., Syurgin A., Sell S. II Cancer Res. 1975. V. 35. № 6. P. 1510. 49. Bernardini A., Corbino N., Bapisarda P.G. II Microbiologia. 1982. V. 5. P. 383. 50. Bestilny L..1., Brown C.B., Miura Y. // Cancer Res. 1996. V. 56. № 16. P. 3796. 51. Bloch-Shtacher N.. Sachs L. //J. Cell Physiol. 1976. V. 87. P. 89. 52. BoekeJ.D. //Cell. 1990. V. 61. № 2. P. 193. 53. BraunA.C. //Reading Mass/Ed. R. Abercromby. N.Y., 1977. P. 17. 54. Chaouat G., KolbJ.P., Riviere M. // Ann. Immunol. 1984. V. 135. P. 302. 55. Chin-Yuan Tzen. II Biochem. Cell Biol. 1988. V. 66. P. 478. 56. Cole W.N. II Nat. Cancer Inst. Monogr. 1976. V. 44. P. 5. 57. Cory Suzanne II Annual Rev. Immunol. 1995. V. 13. P. 513. 58. Crispe I. Nicholas. II Immunologist. 1995. V. 3. № 5-6. P. 179. 59. Dananjaya S. II Cancer. 1985. V. 56. № 5. P. 1062. 60. Dexter D.L. II Ann. Clin. Lab. Sci. 1981. V. 11. P. 98. 61. Duchkova H. II Wiss. Beitr. Martin Luther Univ. Halle-Writtenberg. 1986. R. № 92. S. 156. 62. Elsasser W.M. II Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1984. V. 81. P. 5126. 63. Fairbairn Leslie J. II Mol. Carcinogenesis. 1994. V. 11. № 1. P. 49. 64. Farron F., Hsu H.H.T., Knox U.E. // Cancer Res. 1972. V. 32. № 2. P. 32. 65. GavrilovLA. // Gerontology. 1983. V. 29. P. 176. 66. Hurtenhach U., Morgenstern F., Bennett D. // J. Exptl Med. 1980. V. 151. P. 827. 67. Hurtenbach U., Shearer G.M. //J. Exptl Med. 1982. V. 155. P. 1719. 68. Jaenish R. II Cold Spring Harbor Sympos. Quant. Biol. 1975. V. 39. P. 375. 69. J erne N.K. II The EMBO J. 1982. V. 1. P. 243. 70. Johnson P.M. //J. Reprod. Immunol. 1983. V. 5. Suppl. P. 8. 71. Kolb J.P., Chaouat G. II Immunobiology. 1982. V. 163. P. 113. 72. Lanzavecchia A. // J. Exptl Med. 1995. V. 181. № 6. P. 1945. 73. Le Cms J. //FEBS Letts. 1985. V. 186. № 1. P. 13. 74. Mang W.L. II Strahlentherapie und Onkologie. 1987. B. 163. № 8. S. 491. 75. Marin Maria C, Hsu В., Raymond E. II Oncogene. 1994. V. 9. № 11. P. 3107. 76. Markert C.L. // Cancer Res. 1968. V. 28. № 9. P. 1908. 77. Masala M.V., Montesu M.A., Saccabusi S., Cottoni F. // Chron. dermatol. Nuova. ser. 1995. V. 5. № 1. p. 35. 78. McKinnel R.C. II Science. 1969. V. 165. № 3891. P. 394. 79. Mecori Т., Kinski R.G. II Immunol. Letts. 1983. V. 6. P. 21. 80. MinoriA. II Cancer Detect and Prevent. 1986. V. 9. № 3-^t. P. 311. 81. Montz В. II Proc. Nat. Avad. Sci. USA. 1975. V. 72. P. 3585. 82. Morris J.DM., Eddleston A.W.F., Crook T. // Lancet. 1995. № 8977. P. 754. 83. Morris S.A. II Med. Hypothesis. 1988. V. 27. P. 209. 84. Morrison SJ., Prowse K.K., Ho P., Weissman l.L. // Immunity. 1996. V. 5. № 3. P. 207. 85. Nakayama Kei-ichi, Nakayama Keiko. Dustin Lynn В., Loh Dennis Y. // J. Exptl Med. 1995. V. 182. №4. P. 1101. 86. Oliver R.T, Oliver J.C. II Lancet. 1996. V. 347. № 8997. P. 339. 87. Pierce G.B. //Cell Differentiation/Ed. R. Harris. Copenhagen, 1972. P. 109. 88. Pierce G.B. //Developmental aspects of carcinogenesis and immunity. N.Y., 1974. P. 3

89. Pierce G.B. II Cancer: a problem of developmental biology. N.Y., 1978. 470 p. 90. Pierce G.B. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1979. V. 76. P. 6649. 91. Pierce G.B. I I Cancer Res. 1982. V. 42. P. 1082. 92. Pierce G.B. //Differentiation. 1987. V. 33. P. 247. 93. Pierce G.B.,Wallace C./l Cancer Res. 1971. V.31.P. 127. 94. Potapova G.I., Khramtsova S.N., Dmitrieva L.V., Shapot V.S. II Neoplasma. 1987. V. 34. № 4. P. 453. 95. Potter R. II Canad. Cancer Conf. Toronto, 1969. № 8. P. 30. 96. Prehn R.T. // Advances Cancer Res. 1970. V. 23. P. 203. 97. Prehn R.T. //Science. 1972. V. 176. P. 170. 98. Prehn R.T. //Clin. Immunol. 1984. V. 2. № 1-4. P. 191. 99. Prehn R.T. // Amer. J. Pathol. 1974. V. 77. P. 119. 100. Prehn R.T., Prehn L.M. // Cancer Res. 1987. V. 47. P. 927. 101. Prehn R.T. II Cancer. 1995. V. 8. № 6. P. 284. 102. Propst F., Rosenberg M.P., Vande Woude G.F. // Trends in Genetics. V. 4. № 7. P. 183. 103. Rosemary W.A. // Molec. and Cell. Biol. 1985. V. 5. P. 448. 104. Saji F. II Development of preimplantation embryos and their environment. Alan R. Liss. Inc., 1989. P. 435. 105. Schafer R. // J. Cellular Biochemistry. 1987. V. 34. P. 31. 106. Schwab E.D., Pienta К J. II Med. Hypothesis. 1996. V. 47. № 3. P. 235. 107. Schwartz R. // New England J.Med. 1975. V. 293. № 1. P. 181. 108. Schaw P., Bovey R., Tardy S. II Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1992. V. 89. P. 4495. 109. ShowL.C. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1987. V. 84. № 9. P. 2824. 110. Sindelar W.F. // Nat. Cancer Inst. Monogr. 1976. V. 44. P. 81. 111. Sinha D., WellsM., Faulk W.P. //Clin. Exptl Immunol. 1984. V. 56. P. 175. 112. Taguchi О. II Current Opinion Immunol. 1990. V. 2. P. 576. 113. Teodorczyk-lnjeyan J.A., Jewett M.A., FolkR.E. // J. Immunol. Reprod. 1982. V. 4. P. 67. 114. Uriel J. II Cancer Res. 1976. V. 36. P. 4269. 115. Uriel J. II Advances Cancer Res. 1979. V. 29. P. 127. 116. Voisin G.A. //Immunol. Letts. 1987. V. 16. P. 283. 117. Wei-Zen Wei, Gloria H. Hepper. // Cancer Immunol. Immunother. 1988. V. 26. P. 257. 118. Whisson M. II Cell Differentiation / Ed. A.V.S. de Reuck. London, 1967. P. 219. 119. Wile A.G. II J. Surg. Oncol. 1987. V. 35. № 3. P. 207. 120. Williams Bart Щ. Cell Biochem. 1994. Suppl. 18 c. P. 162. 121. Woodruff M. II Brit. J. Cancer. 1982. V. 46. P. 313. 122. Wynne-Edwards V.S. Animal dispersion to social behaviour. Edinburg, London: Oliver and Boyd, 1962. 123. Yamamoto Satoshi II Cancer Letts. 1994. V. 83. № 1-2. P. 185. 124. Yasumoto S., Kunimura C, Kikuchi K. // Oncogene. 1996. V. 13. № 2. P. 433. 125. Yaswen P., Goyette M., Shank P.K., Fausto W. // Mol. Cell Biol. 1985. V. 5. P. 780. 126. Zajicek G. IIMed. Hypotheses. 1996. V. 47. № 2. P. 111. 127. Zuna R.E., Lehman J.M. II J. Nat. Cancer Inst. 1997. V. 58. P. 1463. Саратовский гос. медицинский университет

M.G. BARAMIYA CARCINOGENESIS, SENESCENCE AND LIFE DURATION: POTENTIAL OF TRANSFORMED CELLS AND RESTRAIN OF SENESCENCE (HYPOTHESIS) Saratov Medical University, Saratov, Russia A unified principally, but quite opposite at different stages of ontogenesis mechanism is the basis of the atypical growth and embryonic development. Allowing for the process of rebirth, i.e. the complete restoration of tissues, leading to the restrain of senescence, proceeds by the type of embryonic growth of tissues, the possibility to use the potential of transformed cells for restraining senescence is proposed. Carcinogenesis is admitted to be feasible not due to immunodeficit or immunological escape, but due to the positive cooperation of transformed cells and the ummune system (immunological enhancement or regulatory facilitation reaction). The latter secures the program of the atypical growth and tumor growth progression. Consequently, just owing to the immune system, the unified mechanism of embryonic development and rebirth at a certain developmental stage is realized in the opposite direction promoting development of carcinogenesis. The evolutionary essence of this bifurcation consists in the following: under functioning of reproductive mechanisms, immunological surveillance protecting the permanent internal medium of an organism in the case when such a constancy becomes indefinitely stable, selfsupporting in time, comes into conflict with mechanisms responsible for preserving the population (species) homeostatic constants. In this case, the population (species) homeostasis is reailzed sacrificing interests of separate individuals, limiting their life duration through securing the program of regressive evolution. By the hypothesis proposed, in order to prevent blocking the redifferentiaton potential of transformed cells and to expand their potentialities, it is necessary to induce the complete immunological tolerance toward transformed cells. The latter will permit to direct the process of transformation to an integrated growth channel, to prevent the clinical phenomenon of malignisation, and to use the potential of transormed cells for realization of the self-renovation program and program of unlimited life duration.