ОСОБЕННОСТИ ВОЗРАСТНОГО ВОСПРИЯТИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Медикаментозное лечение пациентов пожилого и старческого возраста требует понимания особенностей фармакодинамики и фармакокинетики, характерных для этой возрастной группы. Механизм действия лекарственного препарата, его концентрация в организме и скорость прохождения взаимосвязаны и в значительной степени определяются возрастом больного. Изменение чувствительности рецепторов, реагирующих на лекарственное средство, или физиологических гомеостатических механизмов напрямую связано с фармакодинамикой гериатрических больных.

Понимание особенностей разнообразных реакций на препарат, возникающих у пожилых пациентов, учет множественных патологий, характерных для этой возрастной группы, и необходимости приема нескольких медикаментов одновременно позволят лечащему врачу избегать появления побочных эффектов.

Фармакокинетика

Под фармакокинетикой понимают абсорбцию, распределение, печеночный метаболизм (включая пресистемную элиминацию) и почечную экскрецию лекарственного препарата.

С возрастом желудочно-кишечный тракт человека претерпевает изменения, способные повлиять на абсорбцию лекарственных средств, т. к. у пожилого человека развивается гипокинезия как желудка, так и кишок. Однако, как показали исследования, за редким исключением (фенитоин, барбитураты и празосин) абсорбция лекарственных препаратов с возрастом не меняется, а если изменения и имеют место, то они клинически не существенны. Например, повышение биодоступности леводопы и пропранолола у некоторых гериатрических больных связано со снижением активности желудочно-кишечного тракта, в частности, с задержкой желудочного опорожнения.

Распределение лекарственного средства напрямую зависит от степени снижения сердечного выброса крови, возрастных особенностей кровоснабжения органов и систем, замедления тока плазмы, изменения проницаемости клеточных мембран. При старении наблюдается потеря мышечной массы тела и общего содержания воды, увеличивается доля жировой ткани (особенно у мужчин) и существенно падает уровень белков в плазме. У пациентов престарелого возраста наблюдается замедление распределения водорастворимых лекарственных препаратов, таких как фуросемид и парацетамол, в то время как распределение жирорастворимых лекарственных форм (лидокаин, амитриптилин, диазепам) становится более объемным. В пожилом и старческом возрасте наблюдается общее уменьшение размеров тела, что, в некоторых случаях, может привести к высокой концентрации принимаемых лекарственных препаратов в крови при установленной дозировке.

Возрастное изменение белкового состава крови может существенно повлиять на действие лекарственного средства, особенно при общей слабости или истощенности организма больного, и привести к повышению восприимчивости пациента к эффектам медикаментозного лечения и развитию лекарственной интоксикации. Степень воздействия нарушения способности белков связываться с лекарственными веществами достоверно не известна, однако оказывает значительное влияние на понимание и интерпретацию фармакокинетической информации других препаратов, в частности, периода их полураспада в плазме крови.

Эффект лекарственной терапии в значительной мере определяется уровнем абсорбции и степенью распределения, а ее длительность - уровнем экскреции препарата. Лекарственные препараты выводятся преимущественно печенью и почками, а сама выделительная функция отчасти зависит от кровообращения этих органов. Печеночный клиренс феназона (антипирина) - препарата, используемого в качестве индекса микросомального окисления печени - у гериатрических больных значительно снижен, что, в некоторой степени, связано с функциональным объемом печени и снижением уровня печеночного метаболизма в целом. Некоторые другие лекарственные средства, подвергающиеся окислению, также показывают сопоставимое снижение клиренса (хлордиазепоксид, теофиллин), однако большинство медикаментов (варфарин, диазепам) не претерпевают подобных изменений.

Следует отметить, что существует ряд препаратов, чей печеночный клиренс в значительной степени зависит от кровообращения выводящего его органа. Так, возрастное нарушение печеночного кровообращения и снижение печеночного метаболизма значительно снижает выведение лабеталола, лидокаина и пропранолола.

Способность организма выводить лекарственное средство зависит и от приема пациентом индукторов ферментов микросомального окисления, таких как фенобарбитал и фенитоин. У лиц пожилого и старческого возраста может наблюдаться возрастное повышение чувствительности к медикаментам, что может привести к снижению способности биотрансформировать некоторые препараты (рифампицин, дизопирамид), однако снижает и возможность развития у них толерантности к принимаемым лекарственным средствам.

На выведение из организма некоторых лекарственных препаратов может существенно повлиять возрастное изменение функции почечной экскреции. Как правило, препараты выводятся в процессе клубочковой фильтрации, и степень их выведения напрямую зависит от клиренса креатинина и скорости самой фильтрации (дигоксин, аминогликозидные антибиотики). С возрастом может наблюдаться нарушение клубочковой фильтрации и почечного кровообращения, однако степень таких нарушений сугубо индивидуальна и зависит от множества факторов. Канальцевая секреция с возрастом тоже может нарушаться, поэтому лекарственные средства, попадающие в мочу с помощью специальных ферментных систем мембранного транспорта в проксимальных участках канальцев (пенициллин, литий), могут показать значительное снижение клиренса. Помимо физиологических нарушений клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, гериатрические больные часто страдают от почечной недостаточности вследствие обезвоживания организма, застойной сердечной недостаточности, гипотензии, задержки мочи и внутренней почечной патологии (нефропатии, пиелонефрита), что может существенно нарушить элиминацию принимаемых ими лекарственных препаратов.

При выраженных нарушениях функции почек необходимо пересмотреть дозировку лекарственных препаратов, выделяемых ими. Снижение массы тела и нарушение способности белков связываться с лекарственными препаратами при «нормальном» уровне креатинина и мочевины не означает существенного истощения функции почек, однако при назначении терапии требует оценки функциональной способности почек и начала лечения с наиболее низкой рекомендуемой дозировки с последующим регулированием дозы в зависимости от клинического эффекта и концентрации препарата в крови. Это особенно важно при назначении и приеме лекарственных препаратов, обладающих большим потенциалом резко выраженных побочных эффектов (дигоксин, литий, аминогликозидные антибиотики).

Большая часть фармакокинетической информации об особенностях печеночного метаболизма и почечной экскреции у пожилых пациентов получена в результате проведения исследований с одинаковой фиксированной дозировкой и требует проведения сравнительного анализа длительного лечения различными дозами. У гериатрических больных выводимые почка-__ми лекарственные средства (дигоксин, литий, пенициллин, стрептомицин) достигают адекватной концентрации в сыворотке крови уже при малых дозах, однако однозначных выводов о подобной концентрации в крови препаратов, биотрансформируемых печенью, сделать невозможно. Например, плазменная концентрация пропранолола и фенитоина с возрастом повышается, как и уровень некоторых (но не всех) трициклических антидепрессантов.

Чувствительность рецепторов

Безуспешность, а иногда и отрицательный эффект лекарственной терапии в гериатрической практике могут быть следствием изменения чувствительности клеток и их истощения, обусловленных старением организма.

Центральная нервная система старых людей реагирует на некоторые препараты с повышенной чувствительностью. Однако, повышенная восприимчивость к единственной дозе психотропного препарата (морфина), бензодиазепина или нейролептика, обусловленная возрастными изменениями, не всегда является результатом изменения фармакокинетики. Рост чувствительности к лекарству может быть обусловлен нарушением работы и других систем организма, например, антикоагулянты кумариновой группы оказывают существенное влияние на синтез фактора свертывающей системы крови, не изменяя фармакокинетики.

Единственный рецептор, нарушение работы которого однозначно удалось связать с процессом старения - β-адренорецептор. Результаты блокады тахикардии (вызванной приемом изопреналина или чрезмерными физическими нагрузками) пропранололом показали, что фармакологическая активность обоих препаратов с возрастом пациента снижается. Такое возрастное понижение активности лекарства может быть связано с сокращением числа рецепторов или нарушением их работы вследствие старения организма.

Взаимодействие лекарственных средств

В пожилом и старческом возрасте комбинированная лекарственная терапия проводится в условиях повышенного риска, поскольку изменение чувствительности периферических рецепторов может снизить или парадоксально изменить реакцию на препарат. Появление побочных реакций возрастает при комбинированном медикаментозном лечении, поэтому назначение нескольких препаратов должно быть научно и практически обосновано.

Механизмы гомеостаза

Снижение эффективности гомеостатических механизмов является неотъемлемой частью процесса старения, приводит к понижению реактивности и повышению восприимчивости организма.

В гериатрической практике необходимо учитывать влияние температурного фактора на фармакодинамику лекарственных средств. Гипотензивные препараты наиболее часто нарушают функцию барорецепторов, например, прием тиазидных диуретиков, некоторых психотропных агентов (фенотиазинов, трициклических антидепрессантов, ингибиторов моноамин оксидазы), антигистаминных препаратов влечет за собой повышенный риск развития ортостатической артериальной гипотензии.

Как правило, гериатрические больные утрачивают способность к нормальной терморегуляции и зачастую страдают от гипотермии, вызванной приемом лекарственных средств. К таким препаратам относят фенотиазины, барбитураты, бензодиазепины, трициклические антидепрессанты и наркотические анальгетики.

В результате возрастного нарушения правильного положения тела и при побочном воздействии лекарственных препаратов (нарушении работы механизма постурального равновесия, аритмии) пожилые пациенты часто подвержены падениям. В связи с этим в гериатрической практике назначение антиаритмических средств должно осуществляться только в случаях аритмии, опасной для жизни пациента.

С возрастом затрудняется поддержка нормальных умственных способностей, контроль уровня сахара в крови и неврологический контроль функций мочевого пузыря и кишечника, что приводит к повышению восприимчивости пациента к фармакологическому или побочному действию принимаемых им лекарственных средств.

Патология

Фармакодинамика лекарств усложняется при различных патологических состояниях. Пациенты пожилого и старческого возраста страдают множественными патологиями, осложненными ослабленным или истощенным состоянием организма, нарушением работы печени, почек, сердца и периферической циркуляции, что приводит к существенным изменениям в фармакокинетике и фармакодинамике лекарственных препаратов. Каждое заболевание по-своему моделирует фармакологический эффект, а в случае нескольких заболеваний картина еще более усложняется.

Основной принцип гериатрической фармакотерапии - более осторожное применение медикаментозных средств и оценка всех существующих альтернативных методов воздействия на больной организм старого человека. При долговременном медикаментозном лечении необходимо периодически пересматривать схему фармакотерапии с целью уменьшения количества назначаемых медикаментов.