Клуб выпускников МГУ: Гормон эпифиза мелатонин и его лечебные возможности

Арушанян Э.Б.

Продуцируемый крошечной мозговой железой эпифизом ее основной гормон мелатонин на протяжении нескольких последних десятилетий удивляет и одновременно продолжает интриговать исследователей. Причиной тому, с одной стороны, служит поразительно широкий набор биологических свойствмелатонина, а с другой - интрига заключена в самой железе.
Дело в том, что внимание мировой науки к эпифизу и мелатонину было привлечено сравнительно недавно, лишь во второй половине минувшего века. До того этот маленький орган (у людей - размером с горошину, расположенную в геометрическом центре головного мозга) оказался за пределами научных интересов, коль скоро по вине морфологов-эволюционистов его сочли за рудиментарный третий глаз, к тому же почти утративший связи с остальным мозгом, а потому и не достойный внимания серьезных исследователей.
Между тем человечеству эпифиз известен не одну тысячу лет, и в далеком прошлом, как ни странно, учитывая свои чрезвычайно скромные размеры, он заслужил весьма уважительное отношение. Нельзя не удивляться совпадению взглядов на железу древнеиндийских и древнегреческих философов. Первые почему-то считали эпифиз органом размышлений о перевоплощении души и телепатии, а вторые, не сговариваясь с первыми, принимали за клапан, опять-таки регулирующий количество души, структуру, необходимую для установления душевного равновесия. Последнее явно перекликается с современными взглядами на роль эпифиза.
Толчком к подлинно научному изучению эпифиза послужила основополагающая работа А. Lerner с соавт, описавших в 1959 году просветляющее действие на кожу лягушек гормоноподобного вещества, выделенного из железы и получившего название мелатонин. Спустя 10 лет благодаря исследованиям J. Axelrod было установлено, что эпифиз и его гормон мелатонин имеют самое прямое отношение к регуляции биологических ритмов. С тех пор начался и продолжается до сих пор невиданный «эпифизарный бум», буквально захлестнувший современную науку.
Главные отправные моменты физиологии эпифиза, на которые опираются сейчас все исследователи, состоят в следующем. Мелатонин образуется в клетках эпифиза - пинеалоцитах из предшественника N-ацетилсеротонина и затем секретируется в кровь (рис. 1). Секреция мелатонина происходит преимущественно в темное время суток, ночью, а на свету, в утренние и дневные часы, выработка гормона резко подавляется. Информацию о внешней освещенности эпифиз получает по сложно устроенному нервному пути, узловую, переключающую роль в котором играют супрахиазматические ядра гипоталамуса, являющиеся водителем околосуточного (циркадианного) биологического ритма (рис. 2). Эпифиз с помощью мелатонина участвует в организации суточного периодизма, выступая посредником между пейсмекерным механизмом ядер и периферическими органами (прежде всего эндокринными железами).
Исходя из этих общих сведений в сочетании с новыми данными по физиологии эпифиза сформировались современные представления об оказавшемся чрезвычайно широким спектре биологической активности мелатонина и его на редкость универсальных клинических возможностях.
В качестве главного и неопровержимо доказанного свойства мелатонина признается наличие у него хронотропной активности, связанной с формированием основополагающего суточного биоритма. На существование такой активности указывали два факта: наличие четкой циркадианной ритмики выработки мелатонина в эпифизе и подавление его секреции на свету (рис. 1).
При всей, казалось бы, очевидной биоритмологической роли эпифиза обосновать ее на первых порах не удавалось. Дело в том, что у млекопитающих, в отличие от птиц, эпифиз не выполняет собственной осцилляторной функции, подчиняясь лишь командам ведущего ритмоводителя - гипоталамуса. Потому удаление у них железы (эпифизэктомия) не приводит к грубым нарушениям суточного периодизма. Долгое время не приносили успеха и попытки модифицировать ритм циркадианной подвижности животных введением мелатонина извне. Решение проблемы удалось найти тогда, когда инъекции мелатонина стали производить на фоне предварительно расстроенной ритмики. В таких условиях было показано наличие у мелатонина синхронизующих, ритм-стабилизирующих свойств [13,17].
Хронотропная или ритморганизующая активность мелатонина определяет происхождение двух ведущих, официальных показаний для его применения: лечение нарушений сна и борьба с широтным десинхронозом.
Известно, что инсомния связана с перестройкой нормального соотношения между фазами бодрствования и сна в базальном цикле покой-активность с доминированием активности. То обстоятельство, что мелатонин секретируется преимущественно в темное время суток, давало повод предполагать тесную связь гормона с регуляцией процессов сна, а мелатонину приобрести репутацию «гормона сна». Подробные сомнологические исследования, проведенные в научных центрах ряда стран, позволяют в целом присоединиться к такой оценке и говорить о существовании у гормона отчетливых гипногенных свойств, а потому и рекомендовать его в качестве снотворного средства.
Как установлено, назначение мелатонина перед сном людям, страдающим бессонницей, обеспечивает мягкое снотворное действие. По данным субъективных отчетов, оно характеризуется ускоренным засыпанием, более редкими пробуждениями, ощущением свежести и бодрости после пробуждения. Знаменательна также зависимость силы снотворного эффекта от степени исходных нарушений сна: чем они грубее, тем отчетливее возникающий ответ. Согласно результатам полиграфической регистрации сна под влиянием мелатонина оптимизируются его структура, латентность и представленность стадий.
Как и при оценке других свойств мелатонина, выраженность гипногенного эффекта во многом зависит от применяемой дозы и индивидуальной чувствительности человека. На сегодняшний день при лечении нарушений сна используются различные дозировки - от 0,3 мг до 5 мг на прием, назначаемые за 30-40 минут перед сном. По мнению некоторых исследователей, дозировка должна быть очень низкой, близкой к физиологической концентрации гормона в крови [14,19]. Единственный зарегистрированный в нашей стране лекарственный препарат мелатонина - Мелаксен (производства фармацевтической компании «Юнифарм, Инк») содержит в таблетке 3 мг вещества.
Если сравнивать гипногенную активность мелатонина и традиционных снотворных препаратов, то у последних она, разумеется, гораздо выше. Однако это достоинство с избытком компенсируется физиологическим характером сна, вызываемого мелатонином. Широко распространенные прежде снотворные барбитураты (фенобарбитал, этаминал) и в меньшей степени современные бензодиазепиновые производные (нитразепам, феназепам, диазепам и др.), к сожалению, способны дезорганизовать нормальную структуру ночного сна, в том числе за счет укорочения его парадоксальной фазы. К их недостаткам относятся также заметное последействие в виде понижения умственной и физической работоспособности после пробуждения, чрезмерное расслабление скелетной мускулатуры, ухудшение координации движений и т.п. У мелатонина перед ними есть два несомненных преимущества. Во-первых, это один из наиболее безопасных препаратов в арсенале современной медицины. Он практически лишен каких-либо токсических эффектов. Во-вторых, вызываемый мелатонином сон максимально приближен к физиологическому состоянию, он лишен неблагоприятных последствий (вроде психических и моторных нарушений) и не сопровождается развитием лекарственной зависимости. Физиологичность снотворного действия мелатонина определяется тем, что он чрезвычайно мягко, органично стимулирует работу мозговых центров, ответственных за развитие нормального сна, и в то же время ослабляет неадекватно повышенную возбудимость подкорковых эмоциогенных структур, активирующих кору больших полушарий. Последнее обусловлено наличием у мелатонина еще одного ценного свойства - описываемой далее способности ограничивать эмоциональную реактивность человека и животных. Клинические исследования по изучению влияния мелатонина (препарат Мелаксен) на сон, проведенные в России, также подтвердили вышеописанные свойства мелатонина. Так, в клинике нервных болезней ММА имени И.М. Сеченова больные с различными нарушениями сна в течение месяца принимали Мелаксен в дозе 3-4,4 мг за полчаса до сна на ночь. В результате лечения нормализация сна была достигнута у 80% пациентов. Хорошая эффективность Мелаксена отмечена у больных как молодого, так и пожилого возраста. На фоне терапии Мелаксеном отмечены достоверные улучшения параметров ночного сна: значительно улучшилось засыпание, снизилось число ночных пробуждений, увеличилась продолжительность ночного сна и улучшилось самочувствие при пробуждении. Одновременно назначение мелаксена оказало положительное влияние на интеллектуально-мнестические функции и эмоционально-личностную сферу (снижение эмоциональной лабильности, улучшение настроения). Исследования также показали высокую безопасность и хорошую переносимость препарата [23].
Хронотропная активность лежит в основе еще одного важного свойства мелатонина - его способности ограничивать показатели широтного десинхроноза. Он возникает при быстром трансмеридианальном перемещении людей в широтном направлении и сдвигом на несколько часов привычного режима сон-бодрствование. Это приводит к развитию целого комплекса преходящих психических (бессонница, тревожность, депрессивность) и соматических (аритмии, подскоки артериального давления, сбои в работе желудочно-кишечного тракта и др.) расстройств. Их происхождение связывают с фазовым рассогласованием отдельных биоритмов между собой и последующим развитием десинхроноза.
Согласно результатам экспериментальных и клинических наблюдений, мелатонин устраняет подобную дизритмию, а потому и сопутствующие ей проявления. Так, для моделирования широтного десинхроноза в экспериментальной практике пользуются инверсией режима освещенности со смещением его на несколько часов и сменой субъективного дня на ночь. Это вынуждает животных постепенно перестраивать поведенческую программу, приспосабливаясь к новому световому режиму. Как оказалось, удаление эпифиза существенно нарушает плавную перестройку поведения, которая начинает совершаться резко, скачком. Введение им мелатонина восстанавливает исходный процесс, очевидно, за счет ресинхронизации биологических ритмов. На этом основании возникло представление, что с помощью мелатонина эпифиз выполняет в организме функцию своего рода инерционного механизма, предупреждающего срывы адаптации к меняющимся условиям внешней среды [8].
По-видимому, за счет таких ритмсинхронизующих свойств мелатонин оказался способен ликвидировать проявления широтного десинхроноза и у людей, по роду своих занятий вынужденных за короткий срок пересекать несколько часовых поясов (экипажи авиалайнеров, коммивояжеры и др.). Помогает он легче приспосабливаться к новым средовым факторам и лицам, занятым сменным (дежурные сестры, работники правоохранительных органов) и вахтенным (нефтяники, газовщики) трудом [16]. Опираясь на подобные факты, в число показаний для применения мелатонина (мелаксена) включили необходимость его профилактических приемов для предупреждения широтного десинхроноза и при сменной либо вахтенной работе.
Вполне вероятно, что с такого рода хронотропной активностью связаны и антидепрессивные свойства мелатонина. Согласно развиваемой нами гипотезе психическую депрессию правомерно рассматривать в качестве своеобразной хронопатологии. В основе некоторых вариантов заболевания (например, экзогенной депрессии) может лежать фазовое рассогласование биоритмов, как и при широтном десинхронозе, которому, между прочим, довольно регулярно сопутствуют депрессивные проявления. Традиционные антидепрессивные препараты оказываются способны стабилизировать ритмику, и это может определять их специфическое действие [9].
В то же время, как установлено на моделях депрессивных состояний в нескольких сериях экспериментов, удаление эпифиза обеспечивает продепрессивный эффект, потенцирует действие некоторых депрессогенов, тогда как мелатонин оказывает противоположное влияние. Отсюда в качестве одной из причин психопатологии рассматривается функциональная недостаточность железы [4]. Подобные данные позволяют ставить вопрос о целесообразности апробации гормонального препарата в психиатрической клинике в качестве потенциального антидепрессанта с обязательным учетом множества переменных факторов (клинический вариант депрессии, индивидуальный профиль секреции мелатонина, его доза, время применения и т.д.), игнорирование которых легко исказит результаты и дискредитирует мелатонин. В этом отношении существенный интерес представляют результаты исследований Я.И. Левина и соавт. по применению Мелаксена у больных фибромиалгией, характеризующейся наличием множественных мышечно-скелетных болевых точек, депрессией и инсомнией. Препарат оказался эффективен у этих больных не только в отношении улучшения сна, но также для снижения депрессии и алгических проявлений. По данным психологического тестирования и анкет после 10-дневного курса лечения происходит улучшение качества сна, увеличение суммарной балльной оценки сна, снижение уровня депрессии, снижение уровня боли [24].
Таким образом, приведенные сведения указывают на вполне очевидную способность эпифизарного гормона за счет синхронизации колебательных процессов устранять различные хронопатологические сдвиги в организме, позволяя тем самым очертить круг конкретных показаний для использования препаратов мелатонина. С хронобиологических позиций его правомерно рассматривать в качестве естественного хронобиотика, а вызываемые им сдвиги принять за свидетельство очень важной для организма адаптивной роли эпифиза.
Эпифизарная адаптивная миссия получила отражение и в других, позднее открытых свойствах биологических соединений железы, существенно расширив клинические возможности мелатонина. Среди прочего к их числу надо отнести его противотревожную, анксиолитическую активность, которая является частью стресс-протективной функции эпифиза. Опираясь на результаты большого числа экспериментальных работ, удалось обосновать положение, по которому эпифиз является одним из мозговых аппаратов, созданных самой природой для активной защиты организма от любого стресса. В пользу этого говорят две группы аргументов. Во-первых, судя по морфологическим и биохимическим данным, железа реагирует изменением клеточной активности на всякое стрессирующее воздействие. Во-вторых, введение препарата эпифизарных пептидов (эпиталамина) и мелатонина отчетливо ограничивает проявления стрессорной реакции, в том числе сопутствующие ей изменения в эмоциональной сфере [5].
Если назначение мелатонина вечером перед сном облегчает развитие сонливости и засыпания, то в дневные часы у людей он провоцирует чувство успокоения, понижение тревожности, иначе говоря, состояние, близкое тому, что вызывают типичные анксиолитики. Основанием для такого утверждения служат результаты экспериментов на животных. Как установлено на модели так называемой конфликтной ситуации, эпифизарный гормон ослабляет тревожное поведение, понижает страх перед болевым наказанием. Возникающее противотревожное действие по своей выраженности вполне сопоставимо с эффектом эталонного анксиолитика бензодиазепинового ряда диазепама. Происхождение такого действия прежде всего зависит от усиления тормозных процессов в эмоциогенных лимбических структурах головного мозга за счет мобилизации специфических мелатониновых рецепторов на их нейронах.
Подобные сведения указывают еще на одну сферу возможного клинического применения мелатонина. Учитывая мягкую психотропную активность и безопасность вещества, отсутствие присущих бензодиазепиновым анксиолитикам двигательных нарушений, он может быть рекомендован для профилактики невротических расстройств, повышения эмоциональной стабильности в стрессорных ситуациях, а также для комбинированной терапии неврозов.
Практически важный анализ механизмов, лежащих в основе противотревожных свойств мелатонина, позволяет выделить три наиболее существенных обстоятельства. Прежде всего стабилизации эмоциональной сферы должна способствовать хронотропная активность гормона, его синхронизующее влияние на биоритмы мозговой деятельности. Известно, что первичное формирование устойчивых ритмических процессов предупреждает развитие эмоциональных нарушений, тогда как исходная дизритмия облегчает невротизацию. Это фундаментальное положение сближает генез анксиолитического и антидепрессивного эффектов мелатонина, что лишний раз дает повод говорить о хронобиологическом тождестве двух форм психопатологии - невроза и депрессии [3].
Другой причиной противотревожных и одновременно антистрессорных возможностей эпифизарного гормона, вероятно, служат сопряженные отношения эпифиза с гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системой. Коре надпочечников принадлежит, как известно, ведущая роль в эндокринной реализации ответа на стресс. При стрессировании железа посредством мелатонина начинает демонстрировать сдерживающий контроль за секрецией кортикостероидов, отсутствующий в нормальных условиях [8]. Третье слагаемое антистрессорной роли мелатонина заключается в его способности модулировать реакцию иммунной системы на стресс. Это хорошо изученное иммунотропное действие может представлять собой самостоятельную ценность для фармакодинамики гормона.
Как свидетельствуют результаты проведенного нами анализа [11], мелатонин способен оказывать двойственное влияние на функцию иммунной системы. На фоне ее предварительного угнетения наблюдается отчетливая стимуляция, коль скоро повторное введение низких доз гормона животным резко ослабляет нарушение продукции антител, снижение массы тимуса и противовирусной резистентности, которые среди прочего сопутствуют длительному истощающему стрессу. Эпифизэктомия, напротив, усиливает иммунологический дефект стрессорного происхождения. С другой стороны, в условиях исходной гиперактивности иммунной системы мелатонин дозозависимо тормозит образование ряда цитокинов в ответ на введение фитогемагглютинина, снижает функцию активированных макрофагов и Т-хелперов. Следовательно, речь идет о наличии у гормона иммуномодулирующей активности, что совпадает с представлениями об адаптогенной роли эпифиза в целом.
В основе мелатониновой иммуномодуляции, по-видимому, лежат несколько моментов, среди которых - прямое воздействие через специфические рецепторы на функцию клеток лимфоидных органов и клеточных элементов крови, а также опосредованное влияние через мобилизацию опиоидных механизмов и модификацию выработки кортикостероидов корой надпочечников. Представленные факты позволяют с новых позиций подойти к оценке клиническихвозможностей мелатонина, - теперь еще и в роли природного иммуномодулятора. Этими надежно обоснованными свойствами правомерно воспользоваться как для комплексной терапии иммунодефицитных состояний, так и для коррекции повышенной иммунной реактивности.
Однако приведенной информацией исчерпываются отнюдь не все достоинства эпифиза и его основного гормона. В последние годы стала очевидной необходимость оценить их еще и с гериатрических позиций. Оказалось, что эпифиз несет прямую ответственность за процессы старения в организме, а потому в ближайшее будущем открываются перспективы управления продолжительностью жизни путем модуляции эпифизарной активности.
Еще в конце 50-х годов минувшего века было показано, что эпифизэктомированные молодые крысы живут гораздо меньше, чем интактные животные. Как установлено позднее, с возрастом наблюдается прогрессивное ограничение выработки мелатонина эпифизом. Пик секреции приходится на детские годы, у 40-45-летних людей в плазме крови содержится лишь половина того количества мелатонина, которое определяется в юношеском возрасте. У пожилых падает не только секреция мелатонина, но меняется и кривая выработки, в самом же эпифизе отмечаются грубые морфологические изменения с гибелью и перерождением клеточных элементов.
Другие достаточно убедительные аргументы в пользу важной роли эпифиза в контроле за продолжительностью жизни получены в экспериментах с пересадкой эпифиза и введениями эпифизарных препаратов. После трансплантации эпифизэктомированным старым мышам железы, взятой от молодых доноров той же линии, подобные обладатели «молодого» эпифиза жили гораздо дольше по сравнению с соответствующим контролем. В то же время хроническое введение пептидного препарата железы эпиталамина и мелатонина увеличивало на 20-30% среднюю продолжительность жизни мышей и крыс [1,21].
Исходя из приведенных сведений возрастную инволюцию деятельности эпифиза резонно отнести к числу важных источников старения и столь же резонно попытаться если не остановить, то ослабить старческие изменения в организме посредством препаратов эпифиза. Действительно, такая попытка была предпринята в клинических условиях, когда пожилым людям (старше 60 лет) длительное время (в течение 3-10 лет) производили инъекции эпиталамина. При этом были отмечены субъективное улучшение самочувствия пациентов, а также объективная нормализация биохимических и некоторых иммунологических показателей [15]. Хотя аналогичных данных для мелатонина пока не представлено, следует заметить, что геропротективные эффекты эпиталамина, скорее всего, реализуются с помощью мелатонина. Как свидетельствовует проведенный нами анализ биологических и фармакологических свойств различных пептидных соединений эпифиза [7], их действие имеет вторичную природу и опосредовано первичным изменением секреторных процессов в самой железе, т.е. определяется усилением выработки мелатонина.
Если предполагать наличие у мелатонина геропротективных свойств, то правомерно ожидать заинтересованности гормонального дефицита в генезе двух наиболее распространенных форм возрастной патологии - нарушении когнитивной деятельности мозга и развитии опухолевого процесса. Факты не только подтверждают наличие такой связи, но и позволяют считать перспективным испытание, а в дальнейшем и применение препаратов мелатонина для борьбы с церебральной и онкологической патологией.
Как известно, возрастное поражение мозговых сосудов атеросклеротическим процессом сопровождается различными нарушениями познавательной деятельности в виде ухудшения памяти и обучения, ослаблении восприятия и внимания. В совокупности это находит отражение в снижении интеллекта пожилых людей. Подобные расстройства возникают вследствие прогрессирующей ишемии мозга с возрастающей год от года гибелью нейронов из-за усиления перекисного окисления липидов, нейротоксических эффектов возбуждающих аминокислот типа глутамата, накопления окиси азота и внутриклеточной аккумуляции ионов кальция. К тем же последствиям в психической сфере ведут черепно-мозговые травмы, различные интоксикации, перенесенный инсульт и другого рода органические поражения мозга. Им аккомпанируют аналогичные, только зачастую в более грубой форме представленные морфологические и нейрохимические сдвиги.
В последние годы у мелатонина выявлена способность оптимизировать когнитивную деятельность мозга и одновременно противодействовать патологическим процессам, обусловливающим ее нарушения. Прежде всего у гормона в исследованиях на животных и людях были показаны мнемотропные свойства, в том числе способность ослаблять расстройства памяти в форме амнезии. Антиамнезическое действие мелатонина отчетливо проявляется при необходимости защиты нейронов от ишемического повреждения. Так, кратковременная глобальная ишемия мозга, нарушавшая обучение и рабочую память у животных в лабиринте, провоцировала менее выраженные морфологические и поведенческие сдвиги, когда окклюзии сонных артерий предшествовало введение мелатонина. Напротив, эпифизэктомия, сама по себе не менявшая память у крыс, существенно потенцировала ее ухудшение в сочетании с умеренной церебральной ишемией [6]. В клиническом исследовании Я.И. Левина и соавт. показана довольно высокая эффективность мелатонина (Мелаксена) у больных с нарушениями сна, возникшими в острейший и острый периоды инсульта [24].
Помимо памяти, мелатонин улучшает и процессы восприятия. Изучение световоспринимающей функции сетчатки у пожилых людей без признаков офтальмологической или соматической патологии свидетельствует, что даже двухнедельных приемов мелатонина (по 3 мг) оказывается достаточным, чтобы оптимизировать свето- и цветоразличительную способность глаза [12].
Мелатонин способен предупреждать даже тяжелые нейродегенеративные процессы, что продемонстрировано не только в эксперименте, но и в клинических условиях. В частности, внутримозговое введение животным искусственного аналога b-амилоидного пептида, которому придают ведущее значение в патогенезе болезни Альцгеймера, вызывало у животных резкое ухудшение познавательной деятельности с нарушением пространственной ориентации и патоморофологическими сдвигами. Последние отчетливо тормозились параллельно с улучшением памяти и обучения, если пептид применяли одновременно с мелатонином. Экспериментальные находки такого рода совпадают с результатами редких пока клинических наблюдений. У пациентов, страдавших болезнью Альцгеймера, длительное (3-4 месяца) назначение мелатонина (6 мг ежедневно) приводило к улучшению различных параметров сна и когнитивных функций. В этой связи весьма показательно описание клинического случая, когда мелатонин в сочетании с обычной фармакотерапией очень долго (36 месяцев!) назначали одному из двух гомозиготных близнецов, страдавших генетически обусловленной болезнью Альцгеймера. В итоге, после окончания курса лечения у этого пациента констатировали более легкий вариант заболевания, чем у его близнеца.
Улучшение мозговой деятельности мелатонином может определяться несколькими механизмами. Один из ведущих - антиоксидантный эффект. Мелатонин успешно связывает в ткани мозга свободные радикалы кислорода, одновременно запуская естественную систему антиоксидантной защиты, через активацию супероксиддисмутазы и каталазы. Между тем резкое усиление окислительных процессов при недостаточной сдерживающей роли антиоксидантной системы обусловливает развитие оксидантного стресса, принимаемого сегодня за универсальную причину повреждения мозга при разных формах органической патологии, в том числе возрастного происхождения. К этому необходимо добавить обнаруженную способность мелатонина ослаблять в мозговой ткани глутаматную нейротоксичность, агрессивность окиси азота, активировать факторы роста нейронов и одновременно ограничивать апоптоз нервных клеток. Подобные свойства гормона в сочетании с иммуномодулирующей активностью оправдывают необходимость активного использования мелатонина для улучшения познавательной деятельности мозга в качестве оригинального ноотропного препарата [см. 6].
Наряду с поражением мозга старение сопровождается повышением риска развития онкологических заболеваний. Нет сомнений, что и в этом случае эпифизарная недостаточность несет свою долю ответственности за усиленный рост злокачественных опухолей. Представлено большое число экспериментальных доказательств, согласно которым удаление эпифиза или его функциональная инактивация путем длительного содержания животных различных видов при постоянном освещении облегчают процессы канцерогенеза. К тем же последствиям ведет дезорганизация функции эпифиза у людей, занятых сменной ночной работой, авиационных служащих, т.е. вынужденных часто подвергаться широтному десинхронозу [2,18,20]. Таким образом, не удивительно, что биологически активные соединения железы и, в частности, мелатонин обладают противоопухолевыми свойствами. Онкостатическое действие мелатонина и пептидного препарата эпифиза эпиталамина убедительно показано в исследованиях как in vivo, так и in vitro. Правда, следует признать, что результаты оценки противоопухолевых возможностей мелатонина и эпиталамина далеко не всегда однозначны. На их эффективность влияет много переменных факторов, среди которых вид опухоли и животного, дозировки и схемы использования препаратов, время их использования и т.д.
Обзор десяти зарубежных рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных в период 1992-2003 гг., изучавших эффективность и безопасность мелатонина в комплексной терапии рака различной локализации, показал высокий потенциал мелатонина в лечении рака. В представленные исследования были включены 643 пациента со злокачественными опухолями молочных желез, легких, мозга, кожи (злокачественная меланома) и т.д., во многих случаях уже на стадии метастазов. Мета-анализ показал существенное снижение риска смерти: повышение выживаемости через год при добавлении мелатонина в терапию различных форм рака на терминальной стадии. Во многих случаях рак, который ранее не поддавался стандартной терапии, положительно реагировал на применение мелатонина. Эффективность соответствовала дозировке мелатонина и типу рака. Доза мелатонина 20-40 мг показала большую эффективность, чем доза 1,5-5 мг, применяемая для коррекции сна и нормализации биоритмов. Кроме того, исследования показали хорошую переносимость мелатонина и фармакоэкономическую выгоду его использования в лечении рака [22].
В целом следует признать доказанной зависимость канцерогенеза от нарушений (в том числе возрастных) в работе эпифиза и целесообразность дальнейшего изучения и применения мелатонина и пептидных соединений для профилактики злокачественного опухолевого роста.
Таким образом, приведенные сведения указывают на существование у мелатонина широкого набора удивительных лечебных возможностей, на первый взгляд, плохо связанных между собой. Действительно, он может быть использован для борьбы с самыми различными заболеваниями головного мозга (бессонница, невротические и депрессивные расстройства, нарушения познавательной деятельности), с целью иммуномодуляции, для профилактики и комплексной терапии онкологических заболеваний.
Однако, по большому счету, все эти виды патологии правомерно рассматривать с позиций дефицита единственной и важнейшей биологической роли эпифиза - предупреждение процессов старения организма, коль скоро перечисленные нарушения представляют собой неизбежный аккомпанемент старости. Из этого следуют универсальные клинические возможности препаратов мелатонина, к сожалению, пока еще не оцененные по достоинству в современной медицине.
Научное изучение эпифизарных функций, в частности, биологии и фармакологии мелатонина продолжается всего лишь менее полувека. Но и за столь короткий срок железа и ее гормон позволили сделать целый ряд весьма значимых открытий. Несмотря на это следует признать, что даже в таком впечатляющем виде нынешние сведения о них слишком ограничены. Больше того, создается впечатление, будто мы по-настоящему пока еще и не приблизились к знаниям наших далеких предков об эпифизе. Можно не сомневаться: предстоящие исследования в этом направлении обещают преподнести человечеству еще множество сюрпризов.

Литература
1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. С.-Петербург, Наука, 2003, 467 с.
2. Анисимов В.Н., Рейтер Р.Д. Функции эпифиза при раке и старении //Вопросы онкологии - 1990. - Т.36. - с.259-268.
3. Арушанян Э.Б. Хронобиологические особенности невротических расстройств и анксиолитического эффекта психотропных средств//Рос. психиатр. журн. - 2000. - №1. - с.26-32.
4. Арушанян Э.Б. Антидепрессанты. Ставрополь, 2002, 330с.
5. Арушанян Э.Б. Антистрессорные возможности эпифизарного мелатонина. В кн.: Мелатонин в норме и патологии, М., 2004. - с.198-222.
6. Арушанян Э.Б. Гормон эпифиза мелатонин - новое ноотропное средство? //Экспер. и клин. фармакол. - 2005. - Т. 68. - №3. - с.74-79.
7. Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., Симонов И.А. Физиологические и фармакологические особенности эпифизарных пептидов // Экспер. и клин. фармакол. - 2001. - Т. 64. - №.4. - с.73-79.
8. Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г., Эльбекьян К.С. Место эпифизарно-адренокортикальных отношений в поправочной регуляции поведения // Успехи физиол.наук - 1993. - Т.24. - №4. - с.12-28.
9. Арушанян Э.Б., Батурин В.А. Депрессия, антидепрессанты и биологические часы // Журн. невропатол. и псхиатр. - 1995. - Т. 95. - №3. - с.85-89.
10. Арушанян Э.Б., Батурин В.А., Попов А.В. О реципрокных отношениях между супрахиазматическими ядрами гипоталамуса и эпифизом в процессе перестройки циркадианной подвижности крыс при изменении светового режима // Журн. высш. нервн. деят. - 1993. - Т.43. - №1. - с.69-75.
11. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Иммунотропные свойства эпифизарного мелатонина // Экспер. и клин. фармакол. - 2002. - Т.65. - №5. - с.73-80.
12. Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б. Мелатонин снижает порог светочувствительности сетчатки глаза человека //Экспер. и клин. фармакол. - 1999. - Т.62. - №2. - с.58-60.
13. Батурин В.А., Арушанян Э.Б. Особенности синхронизирующего действия мелатонина на динамику циркадианной подвижности крыс // Журн. высш. нервн. деят. - 1990. - Т.40. - №4. - с.681-687.
14. Ковальзон В.М., Вейн А.М. Мелатонин и сон. В кн.: Мелатонин в норме и патологии. М.,2004.- с.182-197.
15. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Применение препаратов тимуса и эпифиза в качестве геропротекторных средств. Тез. докл. Всесоюзн.симпоз. «Гериатрические средства: экспериментальный поиск и клиническое использование», Киев, 1990. - с.27-28.
16. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland. Chapman and Hill, London, 1994, 214 p.
17. Armstrong S.M. Melatonin the internal Zeitgeber of mammals? //Pineal Res. Rev. - 1989. - V.7. - p.157-202.
18. Bartsch C., Bartsch H. Significance of melatonin in malignant diseases //Wien. Klin. Wochenschr. - 1997. - V.109. - p.722-729.
19. Lieberman H.R., Lea A.E. Melatonin: effect on sleep and behavior in man. In: Melatonin. Clinical Perspectives, Oxford Univ.Press, 1988. - p.118-127.
20. Maestroni G.J., Conti A., Pierpaoli W. Pineal melatonin, its fundamental immunoregulatory role in aging and cancer//Ann.N.Y.Acad.Sci. - 1988. - V.521. - p.140-148.
21. Reiter R.J. The pineal gland and melatonin in relation to aging: A summary of the theories and the data//Exp.Gerontol. - 1995. - V.30. - p.199-212.
22. Edward Mills, Ping Wu, Duglas Seely, Gordon Guyatt Melatonin in the treatment of cancer: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. - J. Pineal Res. 2005; 39:360-366.
23. Яхно Н.Н. «Отчет о клинической эффективности препарата мелаксен, фирма «Юнифарм», США, при лечении инсомний»/ Лечащий врач - 1999
24. Левин Я.И. « Мелатонин (мелаксен) в терапии инсомний»/ РМЖ - №7 - 2005 - с..1-3.