Математическое моделирование в геронтологии
На вопросы Фонда «Наука за продление жизни» отвечают российские ученые Василий Новосельцев и Анатолий Михальский.
Вместо эпиграфа:
«…по всей вероятности, как наиболее полное познание феноменов жизни, старения, психики, так и реализация эффективных методов продления жизни будет связано с широким применением технологий компьютерного моделирования»
(из монографии Владимира Анисимова, Михаила Соловьева «Эволюция концепций в геронтологии»).
Математическое моделирование в геронтологии - новое перспективное направление исследований, востребованное в различных областях науки. Уже сегодня математическое моделирование играет принципиальную роль в изучении различных аспектов процессов старения в биологических системах. По мнению авторитетных ученых, его значение для современной геронтологии трудно переоценить.
- Математическое моделирование - сравнительно новый вид научного исследования. Когда и почему оно возникло?
Василий Новосельцев: Математическое моделирование как направление появилось в 50-е годы XX века в связи с нуждами ракетных систем - для решения задач наведения снарядов на маневрирующие цели.
Осуществлялось моделирование с помощью электронно-вычислительных аналоговых машин (ЭВМ), которые решали: уравнение полета самолета, уравнение полета ракеты - и организовывали их встречу. Чуть позже моделирование стали использовать и для космических целей.
В советское время считалось, что наша страна в математическом моделировании на очень хорошем уровне, а когда СССР распался, и данные в этой области были рассекречены, оказалось, что наши электронно-вычислительные системы были все же хуже, чем американские.
- Для чего необходимо математическое моделирование?
Василий Новосельцев: Роль моделирования в геронтологии - это, прежде всего, создание моделей и вычислительных методов для комплексного изучения и анализа процессов старения у различных видов животных и человека, а также для проверки и формирования гипотез старения. Оно позволяет лучше понять: как устроена биосистема, какие факторы на нее влияют, проанализировать и спрогнозировать ее поведение, представить общую картину взаимосвязей между процессами, происходящими на клеточном уровне и реакциями целостного организма.
Математические модели делятся на две большие группы: модели данных и модели систем. В первом случае используются статистические данные и делаются определенные выводы на основе их обобщения. Никаких сведений о структуре и функциях системы при этом не используется. Например, первая математическая модель живой системы была моделью данных.
В 90-е годы XIX века немецкий ученый Франк заметил, что спад волны давления после сердечного сокращения идет по экспоненте и зафиксировал свое наблюдение в соответствующем уравнении.
А модели систем строятся на базе законов и гипотез о том, как биосистема структурирована и как она функционирует.
- Экспериментальные биологи довольно долго скептически относились к математическим моделям.
Василий Новосельцев: Американский биолог Майкл Роуз (Michael Rose) однажды написал: «Математики, физики и специалисты в области математической популяционной генетики могут плести обширные сети математических теорий, которые кажутся полностью лишенными эмпирического значения».
Но этому суждению противоречит естественная тенденция развития научных школ: сегодня все известные исследовательские группы имеют в своем составе математиков. И интерес экспериментаторов к возможностям математических методов возрастает.
Используя моделирование, уже сегодня можно проводить комплексные биологические и вычислительные исследования; разработку методических приемов для оценки параметров истории жизни человека.
А в целом развитие и наук о живых системах, и математического моделирования неуклонно движется к включению модели в процесс экспериментальных исследований.
- В «Эволюции концепций в геронтологии» Владимир Анисимов и Михаил Соловьев предположили, что: «Прогресс в молекулярной биологии и информатике обеспечил основные необходимые условия для перехода от качественной, аналитической и экспериментальной геронтологии к количественной, синтетической и вычислительной. Окончательная реализация этой парадигмы приведет к тому, что основной объем знаний будет получаться из вычислительных, а не из натурных экспериментов (это произойдет, когда будут досконально поняты, вплоть до создания точных кибернетических моделей, все законы функционирования живой материи и будет достигнута необходимая вычислительная мощность компьютеров)». Возможно ли это?
Василий Новосельцев: Но, к сожалению, математическая модель ничего доказать не может. Можно проверить гипотезу на непротиворечивость, но не на достаточность. Любая модель может только предсказать те или иные явления, даже пусть качественно новые. Удостовериться в их существовании или отсутствии можно только экспериментально.
Наиболее известный случай обнаружения качественно нового явления - история открытия восьмой планеты Солнечной системы - Нептун, известная, как «открытие на кончике пера».
Французский астроном Урбен Леверье (Urbain-Jean-Joseph Le Verrier ) в 1845 году предсказал появление новой планеты, проанализировав математическую модель аномального движения Урана и предположив, что оно вызвано гравитацией неизвестного небесного тела.
В 1846 году немецкий астроном Иоганн Галле (Johann Gottfried Galle) проверил его расчеты наблюдательным путем и действительно обнаружил Нептун в заданной Леверье точке координат.
Кто совершил это открытие? Леверье или Галле? Конечно тот, кто планету обнаружил. А Леверье его только предсказал. Модель лишь предсказывает явления. А дальше их надо подтвердить.
- А нельзя ли исключительно математическими методами, зная как в лаборатории выживают модельные объекты, посчитать кто и почему долго живет?
Анатолий Михальский: Есть такие методы. Они не имеют никакого отношения ни к биологии, ни к демографии - это математические методы: методы решения некорректных обратных задач. Сам по себе это очень интересный раздел математической физики.
- И чем эти задачи интересны?
Анатолий Михальский: Тем, что напрямую теоретически их решать нельзя.
В начале 20 века французский математик Жак Адамар (Hadamard Jacques) сформулировал понятие корректности (правильности) математических задач.
Задача корректна, если она:
а) имеет решение;
б) оно единственное;
в) оно устойчивое.
Если чуть-чуть изменить данные - решение задачи может измениться до неузнаваемости, не отражая реальный исследуемый процесс.
В конце 40-х годов наш выдающийся математик, академик Андрей Николаевич Тихонов предложил решать некорректные задачи методом приближения, введя понятие регуляризации.
И этот метод стал применяться довольно широко в физике, геофизике и даже в медицине.
Построение томограммы осуществляется через решение некорректной задачи.
А в биодемографии похожую задачу сформулировал американский исследователь, энтомолог: Джеймс Кери (James R. Carey)
Проблема заключается в том, что таблица дожития насекомых, например плодовых мушек - дрозофил (лат. Drosophila) , пойманных в поле, не точно отражает их повозрастную смертность, поскольку неизвестен возраст пойманного насекомого. Даже если предположить, что зависимость смертности от возраста среди насекомых в поле и в лаборатории одинакова, то для пересчёта наблюдаемой в лаборатории смертности в смертность в полевых условиях необходимо решать некорректную задачу.
Здесь, конечно, идёт речь об оценке смертности, полученной при ряде предположений. Но даже приближённый результат часто даёт много полезной информации.
- Можно пример?
Анатолий Михальский: Например, в зависимости от того, какой сезон, какая влажность - можно анализировать влияние этих факторов на продолжительность жизни насекомых, на зависимость смертности от возраста, на старение.
И здесь начинается чистая математика, которая, тем не менее, полезна и нужна. Это абсолютно новый перспективный подход, особенно к масштабным исследованиям, в которых непосредственная регистрация популяционных характеристик слишком дорога. С помощью математических методов эти характеристики могут быть рассчитаны по доступным данным. Например, заболеваемость можно рассчитать по динамике изменения числа больных людей. Такие методы применяются, например, при изучении эпидемии ВИЧ/СПИД.
- С чем связано стремительное развитие моделирования в геронтологии?
Василий Новосельцев: Ну, во-первых, не только в геронтологии. А во-вторых, действительно, изучение процессов старения на компьютерных моделях уже дало название новой дисциплине - «геронтология in silico» (in silico - в кремнии, т.е. в компьютере).
…В XX веке стало очевидно, что продолжительность жизни людей увеличивается. Конечно, она росла и раньше, но к этому относились более-менее не очень серьезно, скорее пассивно. А потом уже невозможно стало не замечать: кривая дожития сместилась вправо и заметно возросла доля столетних людей в развитых странах.
В то же время рождаемость в этих странах стала заметно снижаться.
И эти демографические проблемы (снижение рождаемости и постарение населения) привели к увеличению общественного и научного интереса к геронтологии: и к экспериментальной, и к теоретической.
- Вы имеете в виду рост продолжительности жизни в развитых странах?
Анатолий Михальский: И даже в не очень развитых.
В них продолжительность жизни тоже увеличилась.
Василий Новосельцев: Соответственно выросли государственные расходы на пенсионное обслуживание. И тогда стали финансироваться исследования, которые позволили бы понять, какие финансовые средства на пенсионные выплаты понадобятся в будущем.
И выяснилось, что большие.
Анатолий Михальский: В связи с постарением населения возникли вопросы: почему растет продолжительность жизни? какие механизмы стоят за этим? что будет, если рост продолжительности жизни продолжится? каков предел видовой продолжительности жизни человека?
Помочь ответить на эти вопросы может математическое моделирование.
- И почему растет продолжительность жизни? Можно ли считать этот процесс следствием улучшения качества жизни пожилых людей?
Василий Новосельцев: В журнале «Science» в 2002 году была опубликована интересная статья Джима Оппена (Jim Oeppen)и Джеймса Вопеля (James Vaupel) называвшаяся «Разрушенные пределы продолжительности жизни».
Исследователи взяли в историческом разрезе страны с максимальной продолжительностью жизни и построили линейную математическую модель увеличения максимальной продолжительности жизни в странах-лидерах. Например, в первой половине XIX и в начале XX века максимальная продолжительность жизни была зафиксирована в Новой Зеландии и Норвегии.
И оказалось, что на графике этот рост выражен прямой линией, без каких либо отклонений.
- То есть?
Василий Новосельцев: Было подсчитано, что в стране-лидере каждые десять лет наблюдается увеличение продолжительности жизни на 2,5 года. И на графике этот рост отражается ровной прямой линией, хотя страны-лидеры и меняют друг друга.
На графике: увеличение средней продолжительности жизни женщин в странах-лидерах.
Анатолий Михальский: Увеличение на 2,5 года каждые десять лет - то есть квартал в год.
Василий Новосельцев: Это очень серьезный рост.
Анатолий Михальский: И вот авторы статьи обратили внимание, что идет независимый от социального развития рост максимальной продолжительности жизни. А почему это происходит - пока не ясно. Надо изучать.
- Есть предположения, почему это происходит?
Анатолий Михальский: Да, конечно, есть разные причины, которые очевидно объясняют это увеличение продолжительности жизни: улучшение условий жизни, здравоохранения, гигиены, питания…
Создание пенициллина…
Василий Новосельцев: Вот, кстати, открытие пенициллина на этой кривой, точнее, прямой линии никак не отразилось...
- И как это можно объяснить?
Василий Новосельцев: Вот это удивительный факт. Все говорят: пенициллин… А прямая линия как шла, так и шла… Никак его появление не сказалось.
Но, мне кажется, что в большей степени, конечно, сказалось распространение гигиены.
Анатолий Михальский: Ну, гигиена спасает в средних возрастах... А вот почему люди жить стали долго, пока не ясно.
Прозвучало предположение, что продолжительность жизни людей в развитых странах выросла в связи с улучшением уровня жизни пожилых людей. Не улучшается она, если мы говорим о стариках. Вот недавно по телевизору упоминали, что в прошлом году было жаркое лето в Париже. Там около 1000 стариков умерло только потому, что было некому открыть для них форточку. Это - реальность.
И давайте условимся, когда мы говорим о продолжительности жизни, надо иметь в виду продолжительность здоровой жизни. Совсем не хорошо жить до 120 лет, а 50 из них быть хронически больным.
- Да, конечно.
Василий Новосельцев: Но пока - в пожилом возрасте почти каждый человек требует ухода со стороны молодого человека.. Получается, что общество «меняет» молодого человека на старого.
Анатолий Михальский: И когда это поняли, стало ясно, что надо изучать закономерности изменения здоровой жизни.
Но что такое продолжительность жизни - это временной отрезок - родился - умер.
А если мы говорим о здоровой жизни - о чем мы говорим? Мы не можем математически зафиксировать - какими болезнями болеет человек, что с ним там происходит... Здесь мы вступаем в сферу моделирования по неполным данным: чем и занимается наша лаборатория управления по неполным данным в Институте проблем управления.
- Расскажите, пожалуйста, подробнее о деятельности вашей Лаборатории.
Василий Новосельцев: Математика - универсальный язык. Она способна объединить не только результаты различных экспериментов, но и разные дисциплины. Наша лаборатория этим и занимается. Как связать между собой различные науки, различные дисциплины, какие интерфейсы между ними должны быть, чтобы дисциплины взаимодействовали? - это задачи, которые может решить и решает математика.
Анатолий Михальский: А геронтология - наука междисциплинарная. Она включает в себя биологию, демографию, биохимию, биофизику, генетику, медицину и т.д.
И поэтому здесь относительно рано начали применять математические методы. И в нашей лаборатории тоже.
- Относительно рано, это когда?
Василий Новосельцев: В конце 70-х - начале 80-х годов XX века в геронтологии были лишь отдельные работы по математическому моделированию. На Украине тогда существовал Институт геронтологии, но математических работ там не велось.
В России к этому периоду, например, относится появление теории ограниченной надежности организма, возникшей по аналогии с теорией надежности машин.
По этой теории организм представляет собой многократно резервированную систему с высокой, но не бесконечной надежностью.
Первым на это обратил внимание профессор Виталий Кимович Кольтовер из Института проблем химической физики.
А ученые Леонид и Наталья Гавриловы, работавшие тогда в Институте физико-химической биологии МГУ им. А.Н.Белозерского (сейчас в Центре проблем старения [Чикаго] США), подхватили эту идею, развили ее и изложили в одной из своих работ, как теорию надежности старения и долголетия.
Анатолий Михальский: В 90-х годах работа по математическому моделированию старения шла уже полным ходом. Появилось понимание, что старение можно связать с увеличением с возрастом вероятности смерти. С формальной точки зрения это наиболее удобное и конструктивное определение старения. Были разработаны методы, позволяющие понять, насколько стар организм, вычислены определенные биологические закономерности.
Василий Новосельцев: И возникла задача построения междисциплинарных моделей. Один из способов их построения - мое личное достижение. В 1992 году я разработал междисциплинарный подходое к моделированию сложных биологических систем.
Под междисциплинарной моделью понимается описание нескольких разнородных моделей, каждая из которых написана в терминах своей дисциплины, и взаимодействующих между собой определенным образом с помощью математического языка.
- Василий Николаевич, кроме того, Вы с коллегами разработали системную гомеостатическую модель процесса старения и смертности.
Василий Новосельцев: Одна из наиболее перспективных на сегодняшний день теорий старения - свободно-радикальная теория, выдвинутая в 1955 году Дэнхемом Харманом (Denham Harman).
По ней старение организма - результат накопления повреждений клеток активными формами кислорода. Оксидативные повреждения с возрастом действительно нарушают постоянство внутренней среды (снижают гомеостатические способности организма), в связи с чем уменьшается его снабжение кислородом. А следствием этого является снижение энергетического ресурса биосистемы. То есть, скорость старения организма зависит от темпа потребления им кислорода и от эффективности его антиоксидантной защиты.
Кстати, примерно в то же время аналогичные мысли высказывал и российский академик Николай Маркович Эмануэль.
В 1989 году академик Александ Михайлович Уголев опубликовал работу «Естественные технологии биологических систем», где рассмотрел пищеварительную систему и ее участки, выполняющие разные функции (порядка двадцати), как совокупность естественных технологий. Эта модель понравилась мне своей технологичностью.
И я подумал, что организм - тоже структура, нуждающаяся в веществах и энергии. Как известно, за поступление веществ в организм отвечает желудочно-кишечный тракт. Из веществ можно извлечь энергию, но перед этим ее нужно окислить. Окислитель - кислород - поступает через систему дыхания. Продукты обмена, шлаки можно преобразовать и направить обратно: этим занимается печень. А окончательные отходы выводят почки.
То есть, естественные технологии организма создаются системами, которые работают как отдельные элементы структуры, обеспечивая организм веществами, энергией, и отводя отходы.
Эта модель была сначала предназначена для анализа токсикологических задач. Моделировались отравления хлором, аммиаком, ядами бледной поганки…
А потом оказалось, что и механизмы, приводящие организм к смерти, могут быть разными, но все они снижают с возрастом гомеостатические способности организма! Из этих размышлений и наблюдений за дрозофилами появилась гомеостатическая модель старения.
Как я уже сказал, 2-5 % кислорода, рутинно потребляемого организмом образуют ядовитые формы. Эти травмирующие вещества портят внутренние структуры клеток. Они возникают не только в процессе дыхания, но из-за болезней, травм, стрессов. Эти добавки называются «аллостатическими нагрузками».
И они модулируют процесс старения. То есть индивидуальное старение - это снижение темпов потребления кислорода, снижение устойчивости организма к к внутренним и внешним стрессовым воздействиям. Если посчитать экспоненту (как человек старится и как к 100 годам умирает), то на нее будут накладываться аллостатические нагрузки, которые будут сдвигать ее. И человек вместо 100 проживет 80 или 90 лет.
- Что отличает эту модель от других, рассматривающих старение как следствие оксидантные повреждений?
Василий Новосельцев: Я рассматриваю не процесс накопления поврежденных белков из-за действия активных форм кислорода, меня интересует лишь то, как они ухудшают естественные функции организма. Идея в том, чтобы не рассматривать этот промежуточный элемент - накопление. Накопление - относительно. Копить можно вечно…
А снижение эффективности какой-либо из естественных функций организма до нуля приведет его к смерти.
Такая модель позволяет лучше понять роль энергетического ресурса организма для его жизни в целом, что в связи с перспективностью для человека экспериментальных методов продления жизни животных представляет несомненный интерес.
- Но активные формы кислорода тоже нужны организму.
Василий Новосельцев: Действительно нужны. Активные формы кислорода борются с бактериями и вирусами, участвуют в реализации жизненных процессов. И если оставить организм совсем без активных форм кислорода, то он не дай бог, умрет от того же гриппа.
- Вами была сделана попытка оценить видовую продолжительность жизни человека на основании данных о максимальном и минимальном потреблении кислорода, необходимом для поддержания жизнедеятельности. К каким выводам Вы пришли?
Василий Новосельцев: Мы обработали данные многочисленных экспериментов, как с возрастом снижаются цифры максимального потребления кислорода у человека. Причем эти данные относились как к людям, ведущим сидячий образ жизни, так и к активным людям, порознь к мужчинам и женщинам. Когда минимально необходимого темпа поступления кислорода организм уже не сможет обеспечить даже при максимальном усилии, наступает смерть от старости. А возраст, в котором такое произойдет, легко считается математически. Результатом такого подхода стала оценка видового предела продолжительности жизни у человека. Она оказалась разной для мужчин и женщин, разной для людей, ведущих активный и сидячий образ жизни. Максимальные цифры - в годах - 133 плюс-минус 11. Это у мужчин, ведущих активный образ жизни. А у женщин максимальный возраст до смерти от старости - при сидячем образе жизни - 123 плюс-минус 8 лет. Разумеется, такого возраста может достичь только человек, у которого «аллостатическая нагрузка» нулевая.
Если учитывать, что зафиксированная максимальная продолжительность жизни на сегодняшний день равна 122 годам - столько прожила француженка Жанна Кальман (Jeanne Calment) - эти цифры не кажутся чем-то нереальным.
- Одна из самых известных, часто используемых исследователями математических моделей - закон смертности Гомпертца. В чем ее универсальность?
Анатолий Михальский: В 1825 году математик Бенджамин Гомпертц (Benjamin Gompertz), служивший актуáрием в страховой компании, вывел простую формулу (фактически модель данных) для расчета страховых премий. Уравнение описывало увеличивающуюся с возрастом вероятность смерти и выглядело так: 
где: ( x ) - смертность в возрасте х;
µ ( x ) - число доживающих до возраста х,
α и R - параметры уравнения.
Чуть позже другой страховой агент Уильям Мейкхем (William Makeham) ввёл в это уравнение новый параметр - А, отражающий смертность, не зависящую от возраста:
Интерпретация полученного уравнения проста: человек подвергается риску смерти от внешних причин, не связанных с его возрастом, и независимому от первого увеличивающегося с возрастом риска смерти. Оба риска «конкурируют» между собой, приводя к суммированию смертностей.
Исскуственный пример закона Гомпертца-Мейкхама для человека (при игнорировании детской смертности и гетерогенности) в трёх условных странах с разной продолжительностью жизни.
График 1 (слева): Вероятность смерти в зависимости от возраста
ось Х - возраст в годах;
ось Y- вероятность дожития до конкретного возраста.
График 2 (справа): Размер популяции
ось Х - возраст в годах;
ось Y - вероятность дожития до конкретного возраста.
Закон смертности Гомпертца-Мейкхама наилучшим образом описывает распределение продолжительности жизни (динамику смертности) разных, (но не всех биологических видов), включая человека, в ограниченном возрастном диапазоне (30-60 лет). Тем не менее, по этой формуле оказалось возможным не только предсказывать будущие шансы дожития (предстоящую продолжительность жизни при тех или иных обстоятельствах), но рассматривать начальную смертность и темп старения.
Модель Гомпертца-Мейкхама дала импульс к развитию математической демографии, и в некотором роде, математической геронтологии. Эта модель позволяет делать выводы, далеко идущие за простое описание кривой смертности.
В ней есть связанные параметры α и R: один означает начальную смертность и ее интенсивность, а другой - скорость старения.
В 1960-м году Бернард Стрелер (Bernard Louis Strehler) и Алберт Милдван (Albert S. Mildvan) опубликовали в «Science» наблюдения о том, что между параметрами закона Гомпертца существует обратная связь. То есть, если в обществе, условно говоря, происходят изменения, то начальная смертность и темп старения изменяются в противоположные стороны.
В дальнейшем это наблюдение получило название корреляции Стрелера-Милдвана и статус фундаментальной закономерности. Следуя этой закономерности увеличение продолжительности жизни людей должно приводить к «ректангуляризации» кривой дожития. То есть, в идеале все должны умирать в одинаковом возрасте, соответствующем видовой продолжительности жизни человека.
Однако новейшие исследования группы профессора Анатолия Яшина показали, что во второй половине ХХ века связь между параметрами α и R изменилась так, что кривая дожития людей в разных странах стала смещаться вправо.
Эффект, который ни одна теория не предсказывала!
График 3: Зависимость смертности от возраста мужского населения Швеции в XIX-XX веках -
три фазы увеличения продолжительности жизни:
1860-1920. Уменьшение детской смертности и члена Мейкхама
1920-1946. Уменьшение члена Мейкхама
1946-2000. Уменьшение темпа старения (коэффициента µ в законе Гомпертца)
Аналогичные изменения на кривой дожития наблюдаются и при изменении температуры содержания нематод C.elegans - червей дикого типа. А для долгоживущих мутантов это не так. Для них растягивается шкала времени. Почему? Какие аналогии? Демографам, геронтологам, биологам есть над чем подумать. В этом и заключается эффект математического моделирования.
- А есть модели, отражающие влияние образа жизни на ее продолжительность?
Василий Новосельцев: Я уже говорил, что моделирование позволяет предположить, что ожидаемая продолжительность жизни у мужчин и женщин различается и зависит от образа жизни. На эту тему очень много данных со всего мира собрали американцы, а мы их обработали.
По математическим расчетам оказалось, что мужчина, ведущий сидячий образ жизни должен жить 111 года, без всяких болезней, а женщина - 123 года.
Но при увеличении физической нагрузки, например, при занятиях спортом - у мужчины продолжительность жизни увеличивается до 133 лет, а у женщины снижается до 102.
Интуитивно кажется, что если человек занимается спортом, то он будет жить дольше. На самом деле - нет. Можно предположить, что в этом случае причина и следствие меняются местами. Здоровый человек, с большим энергетическим потенциалом будет и спортом заниматься, и жить дольше. А слабый человек и спортом заниматься не будет, и жить будет меньше. То есть, если человек родился слабым, то он и умрет раньше.
- Но почему физические нагрузки сокращают жизнь женщины?
Василий Новосельцев: Меня это тоже удивило. Но это модель данных. В ней системные механизмы старения не рассматриваются. А к системной модели еще надо подойти. Пока не совсем ясно, как проводить такие исследования, как учитывать их результаты в моделировании
Анатолий Михальский: И все-таки математика нередко позволяет нащупать тот уровень, на котором можно найти объяснение труднообъяснимым биологическим процессам или явлениям.
Например, много дискутируют на тему причин в продолжительности жизни мужчины и женщины. Но если посмотреть данные на эту тему, то окажется, что женщины во всех странах и во всех старших возрастах более инвалидизированы, чем мужчины. Наши, с профессором Анатолием Яшиным, исследования показали, что среди пожилых людей старше 65 лет процент ослабленных женщин больше, чем мужчин. В этом несложно убедится, даже придя в поликлинику. Кто чаще обращается к врачам? Женщины. Вероятность, с которой женщины переходят в состояние ослабленного здоровья, выше, чем у мужчин. Но и вероятность жить в состоянии ослабленного здоровья у женщин выше, чем у мужчин. Вот они и живут дольше.
А все потому, что мужской организм сконструирован так, чтобы защищать здоровье даже ценой жизни: то есть если в нем что-то разладилось, он уже и не тратит силы, чтобы не разладилось дальше. А женский организм он защищает жизнь ценой даже частичной потери здоровья. То есть, речь идет о разных стратегиях защиты организма.
Кстати, среди долгожителей очень мало людей, отличавшихся в молодости отменным здоровьем. Но у большинства долгожителей хорошие адаптивные способности. В молодости они побаливали, пережили это, и спокойно живут до 100 и более лет. Но опять же, это одна из теорий. Она требует выяснения биологических механизмов реализации этих стратегий. Возможно, изучение подобных механизмов может помочь увеличить продолжительность здорового и активного периода жизни людей.
Василий Новосельцев: А может быть, и здесь сказывается различие в образе жизни? Смолоду более слабый человек ведет более спокойную жизнь, у него меньше стрессов, меньше «аллостатическая нагрузка»
- На сегодняшний день в геронтологии более 300 теорий старения. Реально ли объединить их в одну?
Василий Новосельцев: Старение представляет собой очень многофакторный процесс. Не удивительно, что пока объединить эти теории не удается. Хотя попытки такие были. В 1999-2000 годах мы сотрудничали с Анатолием Яшиным, работавшим в то время в Институте Макса Планка в Германии (сейчас он директор Научного центра по вопросам народонаселения, здравоохранения и старения (Университет Дьюка (США)). Он тогда сформулировал такую задачу: объединить все теории в одну. Но потихоньку его настрой и энтузиазм заметно поубавились.
Из существующих систем живой организм - самая сложная. Чтобы познать живую систему, нужно обладать познаниями в эпидемиологии, биохимии, биофизике, физиологии, протеомике, геномике и т. д. И у каждой из этих наук есть свои теории старения.
Вот Алексей Матвеевич Оловников выдвинул теломерную теорию старения. Потом отказался от нее в пользу редумерной теории. Но теломерная теория после этого не исчезла. Что с ней теперь делать?
Создание общей теории старения - очень трудоемкая задача. Она требует масштабных исследований, финансирования…
Анатолий Михальский: Кстати, замечено, что современные биологические проекты по затратам соизмеримы с космическими и атомными проектами.
Василий Новосельцев: А по числу публикаций заметно превосходят их! На первых местах в мировых списках журналов - медицинские и биологические. Правда, участники космических, атомных и военных проектов не очень и стремятся к тому, чтобы публиковать свои результаты…
- Большинство научных экспериментов проводится в лабораторных условиях. Но естественные условия жизни мало похожи на лабораторные.
Василий Новосельцев: Действительно, популяции в дикой природе живут не так, как в лабораториях. Поэтому сейчас стали делать эксперименты, приближенные по своему дизайну к естественным природным условиям. Например, в лаборатории муху кормят регулярно, а в дикой природе нет. Тогда в условиях экспериментов тоже стали кормить мух случайным образом…
Анатолий Михальский: Я уже упоминал профессора энтомологии Джеймса Кери.
Он занимается изучением воспроизводства у плодовых мушек, экспериментируя с тысячными и миллионными популяциями, выведенными в неволе, но живущими в естественных условиях.
И на основании полученных данных просчитывает свойства популяций естественных.
- Как ему это удается?
Анатолий Михальский: Кери ставит эксперименты в промышленных масштабах. На севере Мексики есть фабрика, на которой миллионы и миллионы мух выращивают, стерилизуют и выпускают в естественную среду. Эти мухи вытесняют естественных обитателей тех мест. И уже в природе за ними ведется наблюдение.
Василий Новосельцев: Такие исследования - это уже биодемография. Абсолютно новая наука - синтез биологии с демографией и энтомологией.
Когда речь идет о популяционных характеристиках, рассматривают кривые дожития и смертности. Их пытаются анализировать и с точки зрения модели Гомпертца и с других точек зрения.
И вот здесь произошло то, о чем мы упомянули в начале нашей беседы - вдруг зависимости, характерные для закона Гомпертца, стали «ломаться» в старших возрастах - риск смерти с возрастом перестал расти!
И возникло предположение: а не значит ли это, что в старших возрастах старение замедляется, т.е. организм попросту перестает стареть?
Тогда стали ставить разные эксперименты на мухах и пытались обсчитать новые данные, в которых кривая роста смертности в больших возрастах вдруг начинает замедляться.
И вот, в конце 70-х годов демограф Натан Кейфиц (Nathan Keyfitz) высказал интересную мысль, которая до этого, видимо, не приходила в голову исследователям: почему бы не считать, что популяция состоит из различных членов (а статистика всегда считает, что популяция - это ансамбль, в котором каждый элемент подобен другому). То есть, в популяции присутствуют более слабые и менее слабые особи: более подверженные и менее подверженные. Из этого предположения появилась теория неоднородной популяции и была разработана математическая теория гетерогенности (неоднородности), объясняющая, почему с возрастом замедляется рост смертности. Но важно понимать, что замедляется смертность в популяции. Смертность отдельных индивидуумов при этом вовсе не обязана замедляться и может расти следуя закону Гомпертца.
Анатолий Михальский: Интересно, что эффект неоднородности присущ не только живым популяциям. В Институте Демографических Исследований Общества Макса Планка поставили эксперимент над лампочками. Включили 50 тысяч лампочек и долго вели наблюдение за тем, как они перегорают. Была получена такая же кривая замедления интенсивности выхода из строя лампочек, что и для живых популяций.
До сих пор ведутся дискуссии, как трактовать результаты эксперимента. Если предположить, что это свойство организма, то, может быть, в организме действительно все так и происходит: сначала идет лавинообразный износ, а потом все стабилизируется. Но эксперимент с лампочками показал, что это не обязательно так. Посему вопрос пока остается открытым.
В неоднородной популяции происходит естественная селекция - слабые вымирают в первую очередь. В экспериментах стали воздействовать на популяцию малыми дозами радиации или с помощью термического воздействия, чтобы выбить самых слабых с самого начала. Оказалось, что в таких случаях активизируются резервы организма и увеличивается его устойчивость к последующим стрессам. И популяция живет дольше.
- Получается тренировка малыми стрессами.
Василий Новосельцев: В биологии это называется «гормезис долголетия».
Анатолий Михальский: Я, в частности, обсчитывал такие данные. Интересно, что эффект этой тренировки сказывается в конце жизни. Изначально молодому и здоровому организму такая тренировка ни к чему. Но после окончания репродуктивного периода, когда системы устаревают и изнашиваются, она начинает сказываться.
А это что значит? Надо беречь здоровье смолоду. Про это, вроде, все знают, но надо людей всё время побуждать к реализации этого знания. Вот, в частности, и с помощью математики.
- У математиков есть объяснение, почему человек стареет? Каковы первопричины старания?
Василий Новосельцев: В процессе эволюции возникли разные способы борьбы с повреждениями, которые в принципе позволяют не стареть. Логичный вопрос: так почему же организмы стареют? Но оказывается, эволюции не выгодно, чтобы организмы тратили много энергии на борьбу с повреждениями, лучше уж использовать их для репродукции. Поэтому они стареют.
Инволюция систем начинается почти сразу после полового созревания. В эволюционном плане это называется «распределение энергетического ресурса». Ресурс распределяется между репродукцией и самосохранением.
Исследования на модельных животных показывают, что на обслуживание репродуктивной функции у дрозофил затрачивается 40% всего энергетического ресурса организма. Остальное расходуется на поддержание биосистемы в рабочем состоянии. И старение - это следствие недостаточности ресурса.
При этом все не так просто, как кажется. Скажем, популяция мух живет в естественных условиях и более или менее подчиняется законам природы. Жажда, голод и холод приводят к тому, что ее численность стабилизируется и она перестает увеличиваться. А в лаборатории такой популяции тепло и сытно и она развивается по другим законам, чем в живой природе. И опыты показывают, что продолжительность жизни лабораторных мушек с годами потихонечку убывает. Удивительно, но факт.
- Значит, необходим некий баланс: «...Холод, голод и половое воздержание». Так, кажется, Вы написали в одной из своих работ?
Василий Новосельцев: …и генетические модификации.
А другие способы сегодня существуют?
Василий Новосельцев: Американский исследователь Роберт Аркинг (Robert Arking) из Детройта путем селекционного отбора создал популяцию долгоживущих мух. Для этого ему использовал 21 поколение дрозофил.
И действительно, селекционные мухи в искусственной среде живут больше. Может быть, поэтому и человек живет дольше. Мы же не знаем, почему он живет дольше и дольше. Пока что наука может только констатировать, что с 1840 года наблюдается постоянный рост продолжительности жизни. Почему? Может быть, потому, что человек живет не в естественной среде, а в искусственной? Не исключено...
- Тогда возникает противоречие. Вы сказали, что продолжительность жизни у лабораторных мух постепенно убывает. Может быть, среда обитания человека, которую вы назвали искусственной, для него давно стала естественной?
Василий Новосельцев: Наука вообще полна противоречий! Но одно дело естественная среда обитания, другое - искусственная среда, одно дело - естественный отбор, другое - искусственный.
- Приведите, пожалуйста, несколько примеров практических результатов математического моделирования? (может привести примеры, касающиеся непосредственно старения и продолжительности жизни?)
Василий Новосельцев: Еще в 2001 году мы на компьютере повторили классические эксперименты знаменитого эволюционного биолога Джона Смита (John Maynard Smith) 1960-х гг., в результате чего удалось объединить две теории старения - теорию темпа жизни и пороговую теорию. В 2003 году научились анализировать индивидуальные паттерны репродукции. В прошлом году смогли предсказать продолжительность предстоящей жизни. Все это относится, конечно, к плодовым мушкам.
Но вот и для человека удалось оценить видовую продолжительность жизни.
Кроме того, есть очень опасные эпидемиологические заболевания, развитие которых тоже может предсказать математическое моделирование. Например, малярия.
Переносчиками малярии являются комары. В процессе исследований было показано, если комары не стареют - получается один прогноз. Если стареют - другой.
Мы посчитали, какой будет прогноз, если учесть процесс старения популяции комаров. Получились очень интересные результаты. Оказывается, если не учитывать старение, то получается переоценка опасности возникновения эпидемии -эпидемия возникает раньше. А если учитывать, то эпидемия может и не возникнуть.
Другой практических результат математического моделирования - предсказание депопуляции в странах Европы. По этим прогнозам демографический переход в ряде европейских стран (например, Германии, Австрии, Великобритании) уже произошел в 2000 году. Лет через 50 вся Европа будет мусульманской. И мы тоже, по-видимому, будем мусульманской страной. Математическое моделирование предсказывает этот процесс очень точно. Математики посчитали: для того, чтобы за счет миграции ликвидировать в европейских странах нехватку населения, нужно, чтобы каждая семья вместо детей взяла к себе двух мигрантов. Но это абсолютно невозможно.
Япония столкнулась с этой проблемой 20 лет назад. Они перепробовали все возможные способы влияния на деторождение. И знаете, на чем они остановились
- На чем?
Василий Новосельцев: На роботах. Они сейчас механизируют все сферы народной жизни, чтобы предотвратить дефицит кадров. И за пожилым человеком у них будут ухаживать роботы. Они уже сегодня делают таких маленьких, мягких, миловидных роботов Паро, в виде морских котиков. Внутри у этого робота находятся осязательные сенсоры, позволяющие ему самостоятельно передвигаться. Игрушка очень дружелюбна, умеет говорить ласковые слова и «общаться».
Анатолий Михальский: Но это плохой выход.
- А хороший еще возможен?
Анатолий Михальский: Давно обсуждается идея сделать материнство профессией. Тогда женщина может воспитывать детей, иметь социальный статус, получать достойное пособие, социальное и пенсионное обеспечение. И стоимость этой инициативы уже посчитана.
- Над чем сейчас вы работаете?
Василий Новосельцев: В прошлом году мы с Анатолием Ивановичем занимались старением популяций москитов и показали, что учет старения позволяет уточнить прогноз начала развития эпидемии.
Сейчас я совместно с Робертом Аркингом готовлю статью об оптимальности или неоптимальности процессов искусственного отбора. Оказывается, все, что существует в природе - оптимально, все стремится к оптимуму. А искусственный отбор к оптимальности не приводит.
Кроме того, сейчас мы будем писать статью о влиянии репродукции на продолжительность жизни. Как уже говорилось, распределение энергетического ресурса организма прежде всего происходит между репродукцией и самосохранением. Чем больше энергии уходит на репродукцию, тем меньше остается на жизнь. Выясняется, что если очень много вложить в репродукцию, то организм умрет преждевременно, до окончания репродуктивного периода. Энергии, чтобы реализовать заложенную в него программу, просто не останется, и потомства будет меньше. В своей работе мы рассматриваем причины таких процессов.
Анатолий Михальский: Я среди прочего, сейчас разрабатываю модель, которая описывала бы данные по влиянию ограничения питания на продолжительность жизни и на репродукции. Очень много разных данных. И до сих пор считалось, что сам факт ограничения калорийности влияет на продолжительность жизни. Но все не так просто. Оказалось, что влияние оказывает не калорийность пищи, а скорее ее состав: в первую очередь содержание в продуктах протеинов.
Есть разрозненные эксперименты, которые подтверждают эту теорию. И вот Джим Кэрри провел ряд экспериментов, в которых получил зависимости оптимального питания для продолжительности жизни и для максимальной репродукции. Для того, чтобы описать это, нужна математическая модель, которую я сейчас и разрабатываю.
Кроме того, готовлю публикацию по анализу инвалидизации. Американцы опубликовали большое количество данных, по которым в США инвалидизация людей старше 65 лет уменьшается. Это значит, что американские пенсионеры становятся здоровее. Интересно посмотреть за счет чего это происходит. Похоже, что это результат улучшения здоровья в допенсионных возрастах, а не улучшения жизни пенсионеров.
- Сегодня математическое моделирование востребовано государством?
Василий Новосельцев: Нет, пока не особенно. Возможно, потому, что математическое моделирование в геронтологии - дисциплина очень молодая, ей от силы лет 10-15. И потом, математика требует некоторого особого образования для полноценного своего восприятия.
Конечно, накладывает свой отпечаток и то, что в Советском Союзе биология всегда была на задворках. Основные средства направлялись прежде всего на научные исследования, необходимые военно-промышленному комплексу. И в биологии - тоже. Когда кто-то пытался выступать с предложением потратить деньги на мирные исследования, то натыкался на стену непонимания Академии наук, власти.
Анатолий Михальский: Индивидууму, принимающему решения, часто бывает трудно осознать проблемы популяции. Джеймс Вопель, директор Института Демографических Исследований Общества Макса Планка в Германии, сравнил демографа с буревестником, который, видя с высоты приближение бури, пытается криком предупредить политика, отдыхающего на пляже.
Василий Новосельцев: Но в прошлом году, наконец, Академией наук были заявлены три новые приоритетные научные направления.
И междисциплинарное моделирование медико-биологических систем (наряду с чисто техническими направлениями исследований) в этих направлениях выделено отдельной строкой.
- Есть повод для маленького праздника.
Василий Новосельцев: Вообще да, хотя пока слова «старение», «геронтология» в академических планах не фигурирует.
- Вот это странно. В цивилизованных странах изучают механизмы старения, ищут способы борьбы с ним, а у нас подобные исследования - частная инициатива. И это на фоне постарения и вымирания населения страны.
Василий Новосельцев: Мне кажется, что общее мнение пока такое - зачем жить долго, если жить так сложно. В нашем институте инженер получает зарплату 3,5 тысячи рублей. Как можно жить на эти деньги, если квартплата составляет те же 3,5 тысячи? Ясно, что человеку при таких условиях не захочется жить долго.
- То, о чем Вы говорите - серьезная многоплановая проблема: политическая, экономическая, мировоззренческая. Но, она не неразрешимая. Ее решение во многом зависит от активной позиции граждан страны.
Василий Новосельцев: Здесь мы с вами согласны.
Москва, июль-август, 2008