СТАРЕНИЕ ЭПИФИЗА

Санкт-Петербургский Институт биорегуляции и геронтологии,
197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, 3; эл. почта: ibg@medport.ru 

Возрастные изменения в эпифизе имеют более функциональный, чем органический характер, что делает возможной их коррекцию. Отдельные функции эпифиза у старых животных улучшались при ограничении питания и применении S-аденозил-L-метионина или ингибиторов моноаминооксидазы-A. Увеличение ночных пиков секреции мелатонина у старых самок макак происходило при введении синтетического пептида эпиталона, сконструированного на основании анализа аминокислот комплексного препарата эпифиза - эпиталамина. Многие эффекты эпиталона, в частности увеличение сроков жизни мышей, крыс и дрозофил, совпадают с действием мелатонина. Кроме того, эпиталон удлиняет срок сохранения функций сетчатки у крыс с наследственной пигментной дистрофией. Объединяющим аспектом этих эффектов может быть участие транскрипционных факторов, так как им свойственны тканеспецифичность и эволюционная консервативность. Мишенями эпиталона могут быть трансфакторы, которые у млекопитающих специфичны для эпифиза и сетчатки, и действие которых нарушается при старении эпифиза.

Возрастные изменения в любом органе являются результатом внутренних процессов в нем и влияний со стороны других органов. По мере накопления данных о старении млекопитающих, в таких сетях взаимодействий между отдельными возрастными изменениями выделяются узловые точки, к числу которых относится нейроэндокринная железа эпифиз [1]. Воздействия, которые улучшают его состояние, могут быть эффективными в профилактике возрастных изменений и/или нормализации функций стареющего организма.
Гормон эпифиза мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) обладает уникальной широтой действия. Посредством мембранных рецепторов, взаимодействующих с G-белками, мелатонин модулирует состояние внутриклеточных мессенджеров и/или мембранных ионных каналов [40]. Связываясь с цитоплазматическими рецепторами, которые после этого поступают в ядро, мелатонин регулирует экспрессию генов [22]. Кроме того, молекула мелатонина обладает антиоксидантными свойствами [52]. Те или/и другие рецепторы мелатонина есть практически во всех тканях организма. В качестве антиоксиданта мелатонин действует повсеместно, так как является относительно липофильным соединением, которое не ограничено в своем распространении мембранами.
Особенностью продукции мелатонина эпифизом является выраженная суточная цикличность с пиками в ночное время [25]. По мере старения пики секреции мелатонина снижаются, что имеет многочисленные последствия для нейроэндокринной системы, главным образом в связи с репродуктивными функциями и реакциями на стресс, а также для иммунной системы, канцерогенеза и регуляции циркадных ритмов [1]. Предлагаются разные способы и режимы введения мелатонина с целью замедлить развитие старческих нарушений в организме [21].
Значительно меньше внимания уделяется возрастным изменениям в самом эпифизе, их профилактике и нормализации функций эпифиза. В базе библиографических данных Pubmed число ссылок на такие работы за период 1964-2001 гг. составляет около 30, в то время как общее число ссылок по теме "эпифиз и старение" (pineal AND aging) за этот же период превышает 500.
В качестве отправной точки для анализа современных данных по старению эпифиза можно взять патоморфологическое исследование 2700 биопсийных препаратов, полученных у людей, которые погибли по разным причинам в возрасте от младенческого до 90 лет [29]. В работе отмечено, что к 50-60 гг. жизни происходит увеличение размеров эпифиза от 80-100 мг до 150-160 мг - главным образом вследствие фиброза, который не связан с уменьшением числа паренхимальных клеток. В пинеалоцитах происходит возрастное уменьшение соотношения объемов ядра и цитоплазмы, указывающее на гипофункцию клеток. Сделан вывод, что у людей "истинной сенильной атрофии шишковидной железы не происходит". Еще одно патоморфологическое исследование эпифиза людей, в том числе старше 70 лет, приводит в заключению, что эпифизы стариков и молодых людей почти не различаются с помощью световой микроскопии. Электронная микроскопия показывает, что в пинеалоцитах при старении происходит увеличение числа липофусциновых гранул и инвагинаций ядра [30]. Накопление липофусцина и фиброз характерны для возрастных изменений в самых разных тканях и отмечались в эпифизе многими авторами [36, 27, 42, 54].
Кроме липофусцина в эпифизе при старении накапливаются кальциевые конкреции, представляющие собой отложения гидроксиапатита на органическом ядре. У крыс при старении в эпифизе увеличивается как содержание кальция, так и число кальциевых конкреций, главным образом в более темных пинеалоцитах, имеющих признаки дегенерации. Доля темных пинеалоцитов с возрастом увеличивается, а общее число пинеалоцитов снижется - примерно на 18% к возрасту 28 мес. [33]. Такое же снижение отмечено у крыс в работе [54]. Накопление кальциевых отложений выявлено в набухших пинеалоцитах монгольских песчанок. Предполагается, что оно происходит из-за возрастного снижения активности Са⁺⁺-АТФазы и ведет к смерти клеток [41].
Определение кальция атомно-адсорбционной спектроскопией в эпифизах людей, погибших в возрасте от 3 мес. до 65 лет, показало, что общий уровень кальция находится в прямой корреляции с возрастом и в обратной - с ночным и дневным уровнями мелатонина в эпифизе [56]. Авторы электронно-микроскопического исследования кальциевых конкреций в клетках эпифиза людей в возрасте от 2 сут. до 86 лет пришли к выводу, что "они (конкреции) едва ли имеют отношение к возрасту, поскольку могут отсутствовать даже у очень старых людей", а образование кальциевых конкреций в пинеалоцитах связано скорее с секреторной активностью, чем с атрофией клеток [27].
Зависимость образования кальциевых конкреций в пинеалоцитах от их функциональной активности подтверждается результатами компьютерной томографии 70 пациентов с эпилепсией в возрасте 9-58 лет. Частота случаев кальцификации эпифиза оказалась не связанной с возрастом и полом и была выше, если эпилептический фокус локализован в правой височной доле (94%), чем если он локализован в левой доле (24%). Вследствие межполушарной асимметрии правая височная доля при сравнении с левой дает более массивную иннервацию в лимбическую систему. Соответственно, эпилептические приступы в правой доле должны приводить к более сильной стимуляции эпифиза, который отчасти регулируется через лимбическую систему [55]. О зависимости образования кальциевых конкреций в эпифизе от уровня его стимуляции свидетельствует и ускоренное накопление таких отложений в эпифизе монгольских песчанок при иммобилизационном стрессе [48]. С другой стороны, симпатическая депривация эпифиза песчанок удалением верхних шейных ганглиев приводила к тому, что накопления кальциевых конкреций в эпифизе не было [53].
Функциональная симпатическая депривация эпифиза развивается по мере старения. Концентрация  -адренергических рецепторов в эпифизе у крыс при старении снижается так же, как это происходит, например, в полосатом теле и мозжечке [23]. Кроме того, в эпифизе, как и в других отделах мозга, с возрастом теряется способность увеличивать число адренорецепторов в ответ на адренергическую депривацию [28]. При старении снижается не только чувствительность эпифиза к норадренергической стимуляции, но и сама стимуляция. В эпифизе людей пожилого возраста и пациентов с болезнью Альцгеймера аксоны от верхних шейных ганглиев имеют признаки дегенерации [35]. Иммунореактивность на тирозингидроксилазу, маркерный фермент катехоламинергических аксонов (в данном случае норадреналинергических), в эпифизе 25-мес. крыс в 2 раза ниже, чем у 4-мес. После односторонней симпатической денервации она у старых крыс, как и у молодых, снижается еще на 50%, но, в отличие от того, что происходит у молодых крыс, она не восстанавливается коллатеральным спраутингом [42]. Это может быть следствием недостаточности как факторов роста нервов в самом эпифизе, так и регенеративной способности нейронов, иннервирующих эпифиз. Первая возможность маловероятна ввиду того, что уровень фактора роста нервов и его иРНК в эпифизе крыс при старении не снижается [43].
Из приведенных фактов следует, что в возрасте, когда происходит выраженное снижение ночных пиков секреции мелатонина, в эпифизе не наблюдаются выраженные в той же мере дегенеративные изменения (в отличие, например, от тимуса, где снижение продукции его факторов прямо связано с дегенерацией самого органа). Возрастные изменения в эпифизе имеют более функциональную, чем органическую природу, что делает вероятным восстановление функций эпифиза.
Существенный вклад в возрастную гипофункцию эпифиза вносят нарушения во внешних по отношению к эпифизу норадренергических системах стимуляции его секреторной активности. Это подтверждается данными о повышении уровня мелатонина в эпифизе старых крыс, которым вводили ингибитор моноаминооксидазы-А депренил [51]. Ранее был показано, что действие ингибиторов МАО-А на эпифиз in vitro связано с ингибированием разложения норадреналина [50]. Особенно сильная подверженность возрастным изменениям вообще присуща катехоламинергическим системам головного мозга, поскольку катехоламины являются отличным субстратом свободнорадикального окисления [4].
Функциональные последствия накопления кальциевых конкреций в эпифизе не ясны. Предполагается, что их образование происходит при чрезмерной стимуляции пинеалоцитов, как это может быть при стрессе, и является способом забуферивать ионы кальция и предохранять пинеалоциты от чрезмерного накопления ионов кальция в цитоплазме клеток [48]. У людей уровень кальциевых конкреций, определяемый компьютерной томографией, обратно коррелирует с уровнем экскреции метаболитов мелатонина [44]. Этим данным можно дать два объяснения.
С одной стороны ясно, что накопление конкреций в ткани когда-то должно достигать степени, создающей непреодолимые помехи ее функциям, но неизвестно, какая это степень и достигается ли она в реальной жизни. С другой стороны, независимо от собственного вклада кальциевых конкреций в нарушения функций эпифиза, их уровень, а также уровень липофусцина, можно рассматривать как показатели кумулятивной дозы полученных пинеалоцитами повреждающих факторов эндогенного происхождения (кальциевые конкреции - показатель дозы избытка кальция, а липофусцин - показатель экспозиции клеток действию свободных радикалов кислорода). Одним из следствий накопления повреждений в макромолекулах из-за действия эндогенных свободных радикалов считается возрастное снижение способности клеток к индукции синтеза белков. В эпифизе оно может проявляться в снижении концентрации  -адренергических рецепторов и потере способности компенсировать усилением синтеза этих рецепторов адренергическую депривацию (которая при старении фактически и происходит). Прямые данные о том, как влияет на старение эпифиза применение антиоксидантов, отсутствуют. С ослаблением свободнорадикального повреждения тканей связывают геропротекторное действие ограничения калорийности питания [47]. Снижение концентрации  -адренорецепторов в эпифизе и других органах крыс замедляется ограничением диеты по калорийности [31]. При этом активность ключевого фермента синтеза мелатонина, индоламин-N-ацетилтрансферазы, в эпифизе и содержание мелатонина в крови подопытных старых крыс оказываются выше, чем в контроле [57]. Но из результатов измерения суточной экскреции 6-сульфатоксимелатонина только у тех крыс, у которых при старении не развиваются явные патологические процессы, следует, что ограничение калорийности питания не влияет на суммарную суточную продукцию мелатонина и ее снижение по мере старения [46].
Уровень  -адренорецепторов в эпифизе и полосатом теле старых крыс удалось повысить введением S-аденозил-L-метионина, кофактора метилирования фосфолипидов мембран, который приводит к снижению их микровязкости, повышающейся при старении [23]. S-аденозил-L-метионин является еще и кофактором метилирования ацетилсеротонина до мелатонина, поэтому причинно-следственные отношения в этом эксперименте не очевидны.
Секреция мелатонина у старых макак-резусов повышалась под действием синтетического пептида эпиталона (Ala-Glu-Asp-Gly), который сконструирован на основании анализа аминокислот, содержащихся в комплексном пептидном препарате эпифиза эпиталамине. Эпиталон вводили старым самкам (20-26 лет) внутримышечно в дозе 10 мкг на животное (около 0,2 мкг/кг) в течение 10 сут. При этом вечерний (21 ч.) уровень мелатонина, сниженный по сравнению с имевшимся у молодых животных (6-8 лет) в 2 раза, повышался в 3 раза и оказывался выше, чем у молодых обезьян, на которых введение эпиталона в этом отношении не действовало. [37].
О действии эпиталона на эпифиз свидетельствует исследование, в котором показано, что внутрибрюшинное введение эпиталона  -облученным крысам сопровождается появлением ультраструктурных признаков усиления секреторной активности пинеалоцитов, нарушенной из-за облучения [16]. В этой связи следует отметить, что радиационные и возрастные нарушения имеют много общего. Действию эпиталона на уровне эпифиза соответствуют результаты исследования, в котором эффекты эпиталона in vivo сравнивались с эффектами дипептида Lys-Glu (вилон). Вилон сконструирован на основании аминокислотного анализа комплексного пептидного препарата тимуса - тималина [9, 49]. Каждый из пептидов вводили самкам мышей в дозе 0,1 мкг на животное ежедневно курсами по 5 сут. вплоть до естественной смерти животных. Параллельно еще одной группе мышей давали с питьевой водой мелатонин. Эффекты эпиталона и мелатонина по направленности совпадали: в обеих группах в сравнении с контролем снижались двигательная активность, длительность эстральных циклов и температура тела, не менялись поглощение корма и физическая сила и выносливость и увеличивались масса тела, интегральная оценка эффективности антиоксидантной защиты и средняя и максимальная продолжительность жизни. Вилон, оказывая менее выраженное геропротекторное действие, существенно отличался по паттерну всех наблюдаемых эффектов [18]. Активация продукции мелатонина отмечена у крыс, которым вводили эпиталамин [3]. Эпиталон и эпиталамин in vitro стимулируют рост эксплантов подкорковых структур мозга, но не печени, сердца или коры головного мозга молодых крыс [10, 17]. Предполагается, что действие этих факторов связано с регуляцией экспрессии генов [7, 11].
В целом, вся совокупность данных, которые накапливаются на протяжении многих лет изучения эпиталамина [2, 5, 6, 8, 11, 39, 19] свидетельствует о том, что эпиталамин и эпиталон являются геропротекторными средствами, способными восстанавливать функции эпифиза. В таком случае анализ эффектов эпиталона и эпиталамина может способствовать лучшему пониманию возрастных изменений в эпифизе.
В серии экспериментов исследовалось действие эпиталона на Drosophila melanogaster. Пептид добавляли в питательную среду личинок. После этого взрослые особи, содержавшиеся уже без эпиталона, в течение всей жизни имели сниженный уровень продуктов перекисного окисления липидов. При определении удельной активности каталазы у дрозофил 14-сут. возраста она была выше после воздействия на личинок эпиталоном [12, 13]. Возможно, что снижение интенсивности свободнорадикальных процессов в организме взрослых мушек, которые вывелись из получавших эпиталон личинок, отчасти обусловливает увеличение продолжительности их жизни и снижение скорости старения [14, 38]. В то же время, после воздействия мелатонином на личинок увеличение продолжительности жизни взрослых дрозофил наблюдалось не во всех поколениях и зависело от пола [20, 34]. То же относится и к ферментам антиоксидантной защиты дрозофил при действии мелатонина [20]. Добавление мелатонина в корм взрослых дрозофил снижало содержание продуктов перекисного окисления липидов и, главным образом, окислительной модификации белков [24]. В целом, эффекты эпиталона и мелатонина на старение дрозофил по направленности совпадают, но у эпиталона они более устойчивые.
Известно, что у насекомых имеется ариламин-N-ацетилтрансфераза, необходимая для синтеза нейротрансмиттеров и меланина, который нужен для склеротизации кутикулы [32]. У дрозофил может образовываться эндогенный мелатонин, а добавление экзогенного мелатонина в среду обитания самок дрозофил приводит к снижению копулятивной активности и отложению яиц [26], что, теоретически, должно вести к увеличению продолжительности жизни. Предположение, что эпиталон на стадии личинок вызывает активацию гена ариламин-N-ацетилтрансферазы, сохраняющуюся на всю последующую жизнь, может объяснить повышение устойчивости взрослых мушек к окислительному стрессу, а также увеличение их продолжительности жизни.
Транскрипционные факторы, регулирующие активность генов, относятся к числу белков, наиболее консервативных в эволюционном отношении. При этом на уровне отдельных трансфакторов (даже не их комбинаций) обнаруживается тканевая специфичность в пределах организма одного вида. У млекопитающих найдена последовательность ДНК TAATC(T), названная "пинеальный регуляторный элемент" - "pineal regulatory element, PIRE", повторы которой уникальны для промоторов генов, экспрессирующихся в эпифизе (в частности, ген ариламин-N-ацетилтрасферазы) и в сетчатке (гены фоторецепторов). Трансфактор, связывающийся с PIRE, также имеется только в эпифизе и сетчатке. Зависимость экспрессии ариламин-N-ацетилтрансферазы от цАМФ характерна только для эпифиза и сетчатки, хотя этот фермент имеется и в других тканях. Поэтому предполагается, что особенности его регуляции в эпифизе обусловлены участием уникальных для эпифиза и сетчатки транскрипционных факторов. Мутации генов этих факторов вызывают некоторые наследственные формы дегенерации сетчатки [45].
В этой связи важно, что введение эпиталона крысам линии Кэмпбелл с наследственной пигментной дистрофией увеличивает срок сохранения функций сетчатки [15]. Если такое действие обеспечивается способностью эпиталона действовать на транскрипционный аппарат клеток сетчатки, то для этого есть два способа: либо эпиталон связывается с PIRE или иным участком ДНК, либо он связывается с белковыми трансфакторами. Второй способ более вероятен, так как эпиталон является кислым пептидом, а трансфакторы часто являются основными белками.
Таким образом, вся совокупность эффектов эпиталона соответствует возможности его действия на уровне транскрипционных факторов, специфичных для эпифиза и сетчатки, причем это действие выражается в нормализации функций этих органов, если они нарушены в результате генетических дефектов или старения.

Выводы

1. Изменения, происходящие при старении в эпифизе, носят более функциональный, чем органический характер, что делает возможной их коррекцию.
2. Отдельные функции эпифиза старых животных восстанавливались ограничением калорийности питания, введением S-аденозил-L-метионина или ингибиторов моноаминооксидазы-А. Восстановление способности эпифиза старых макак резусов секретировать мелатонин наблюдалось при введение синтетического пептида эпиталона.
3. Вероятной мишенью действия эпиталона являются транскрипционные факторы, которые специфичны для эпифиза и сетчатки, и действие которых нарушается при старении эпифиза.

Литература

1. Анисимов, В. Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старения // Успехи геронтологии. - 1998. - Т. 2. - С.74 - 81.
2. Анисимов, В. Н., Хавинсон, В. Х., Морозов, В. Г., Дильман, В. М. Снижение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к действию эстрогенов под влиянием экстракта эпифиза у старых самок крыс // ДАН СССР - 1973. - Т. 213. - С.483 - 485.
3. Бондаренко, Л. A., Анисимов, В. Н. Возрастные особенности влияния эпиталамина на метаболизм серотонина в эпифизе крыс // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 1992. - Т. 113. - С.194 - 195.
4. Голубев, А. Г. Катехоламины, стероиды и старение в нервной и эндокринной системах // Усп. совр. биол. - 1989. - N 6 - С. 64 - 75.
5. Кузник, Б. И., Морозов, В. Г., Хавинсон, В. Х. Цитомедины: 25-летний опыт экспериментальных и клинических исследований. - СПб.: Наука, 1998. - 310 с.
6. Морозов, В. Г. Хавинсон, В. Х. Новый класс биологических регуляторов многоклеточных систем - цитомедины // Усп. совр. биол. - 1983. - Т. 96. - С. 339 - 352.
7. Морозов, В. Г., Хавинсон, В. Х. Роль клеточных медиаторов (цитомединов) в регуляции генетической активности // Изв. АН СССР, сер. биол. - 1985. - С.581 - 587.
8. Морозов, В. Г., Хавинсон, В. Х. Пептидные биорегулятоы (25-летний опыт экспеиментального и клинического изучения). - СПб.: Наука, 1996. - 74 с.
9. Морозов, В. Г., Хавинсон, В. Х., Малинин, В. В. Пептидные тимомиметики. - СПб.: Наука, 2000. - 158с.
10. Хавинсон, В. Х. Тканеспецифическое действие пептидов // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 2001. - Т. 132. - С.228 - 229.
11. Хавинсон, В. Х., Морозов, В. Г. Пептиды эпифиза и тимуса в регуляции старения. - СПб.: Фолиант, 2001. - 159с.
12. Хавинсон, В. Х., Мыльников, С. В. Влияние тетрапептида эпифиза на состояние антиоксидантной защиты у Drosophila melanogaster // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. -2000. - Т. 129. - С.420 - 422.
13. Хавинсон, В. Х., Мыльников, С. В. Влияние эпиталона на возрастную динамику ПОЛ у Drosophila melanogaster // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 2000. - Т. 130. - С.585 - 588.
14. Хавинсон, В. Х., Мыльников, С. В. Увеличение продолжительности жизни Drosophila melanogaster при воздействии пептида эпифиза // ДАН - 2000. - Т. 373. - С.707 - 709.
15. Хавинсон, В. Х., Разумовская, М. И., Трофимова, С. В., Григорьян, Р. А., Чабан, Т. В., Олейник, Т. Л., Разумовская, А. М. Влияние эпиталона на возрастную динамику состояния сетчатки крыс при наследственной пигментной дистрофии // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 2001. - в печати.
16. Хавинсон, В. Х., Яковлева, Н. Д., Попучиев, В. В., Кветной, И. М., Манохина, Р. П. Репаративное действие эпиталона на ультраструктуру пинеальной железы g-облученных крыс // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. - 2001. - Т. 131. - С.98 - 103.
17. Чалисова, Н. И., Хавинсон, В. Х., Давыденко, В. В., Доровский, А. А., Вербовая, Т. А., Пеннияйнен, В. А. Влияние цитомединов на развитие органотипической культуры различных тканей внутренних органов крыс // Цитология - 2000. - Т. 42. - С.1144 - 1147.
18. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., Mikhalski, A. I., and Yashin, A. I. Effect of synthetic thymic and pineal peptides on biomarkers of ageing, survival and spontaneous tumour incidence in female CBA mice // Mech. Ageing Dev. - 2001. - Vol. 122. - P.41 - 68.
19. Anisimov, V. N., Khavinson, V. K., and Morozov, V. G. Twenty years of study on effects of pineal peptide preparation epithalamin in experimental gerontology and oncology // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 719. - P.483 - 493.
20. Anisimov, V. N., Mylnikov, S. V., Oparina, T. I., and Khavinson, V. K. Effect of melatonin and pineal peptide preparation epithalamin on life span and free radical oxidation in Drosophila melanogaster // Mech. Ageing Dev. - 1997. - Vol. 97. - P.81 - 91.
21. Avery, D., Lenz, M., and Landis, K. Guidelines for prescribing melatonin // Ann. Med. - 1998. - Vol. 30. - P.122 - 130.
22. Carlberg, C. Gene regulation by melatonin // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2000. - Vol. 917. - P.387 - 396.
23. Cimino, M., Vantini, G., Algeri, S., Curatola, G., Pezzoli, C., and Stramentinoli, G. Age-related modification of dopaminergic and beta-adrenergic receptor system: restoration to normal activity by modifying membrane fluidity with S-adenosylmethionine // Life Sci. - 1984. - Vol. 34. - P.2029 - 2039.
24. Coto-Montes, A. and Hardeland, R. Antioxidative effects of melatonin in Drosophila melanogaster: antagonization of damage induced by the inhibition of catalase // J. Pineal Res.-1999 - Vol. 27. - P.154 - 158.
25. Dawson, D. and van den Heuvel, C. J. Integrating the actions of melatonin on human physiology // Ann. Med. - 1998. - Vol. 30. - P.95 - 102.
26. Finocchiaro, L., Callebert, J., Launay, J. M., and Jallon, J. M. Melatonin biosynthesis in Drosophila: its nature and its effects // J. Neurochem. - 1988. - Vol. 50. - P.382 - 387.
27. Galliani, I., Frank, F., Gobbi, P., Giangaspero, F., and Falcieri, E. Histochemical and ultrastructural study of the human pineal gland in the course of aging // J. Submicrosc. Cytol. Pathol. - 1989. - Vol. 21. - P.571 - 578.
28. Greenberg, L. H. Regulation of brain adrenergic receptors during aging // Fed. Proc.-1986. - Vol. 45. - P.55 - 59.
29. Gusek, W. Histology of the pineal gland in the elderly human // Aktuelle Gerontol. -1983. - Vol. 13. - P.111 - 114.
30. Hasegawa, A., Ohtsubo, K., Izumiyama, N., and Shimada, H. Ultrastructural study of the human pineal gland in aged patients including a centenarian // Acta Pathol. Jpn. - 1990. - Vol. 40. - P.30 - 40.
31. Henden, T., Stokkan, K. A., Reiter, R. J., Nonaka, K. O., Lerchl, A., and Jones, D. J. Age-associated reduction in pineal beta-adrenergic receptor density is prevented by life-long food restriction in rats // Biol. Signals - 1992. - Vol. 1. - P.34 - 39.
32. Hintermann, E., Grieder, N. C., Amherd, R., Brodbeck, D., and Meyer, U. A. Cloning of an arylalkylamine N-acetyltransferase (aaNAT1) from Drosophila melanogaster expressed in the nervous system and the gut // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.-1996. - Vol. 93. - P.12315 - 12320.
33. Humbert, W. and Pevet, P. The pineal gland of the aging rat: calcium localization and variation in the number of pinealocytes // J. Pineal Res.-1995. - Vol. 18. - P.32 - 40.
34. Izmaylov, D. M. and Obukhova, L. K. Geroprotector effectiveness of melatonin: investigation of lifespan of Drosophila melanogaster // Mech. Ageing Dev.-1999. - Vol. 106. - P.233 - 240.
35. Jengeleski, C. A., Powers, R. E., O'Connor, D. T., and Price, D. L. Noradrenergic innervation of human pineal gland: abnormalities in aging and Alzheimer's disease // Brain Res. - 1989. - Vol. 481. - P.378 - 382.
36. Johnson, J. E., Jr. Fine structural alterations in the aging rat pineal gland // Exp. Aging Res. - 1980. - Vol. 6. - P.189 - 211.
37. Khavinson, V., Goncharova, N., and Lapin, B. Synthetic tetrapeptide epitalon restores disturbed neuroendocrine regulation in senescent monkeys // Neuroendocrinol. Lett. - 2001. - Vol. 22. - P.251 - 254.
38. Khavinson, V. K., Izmaylov, D. M., Obukhova, L. K., and Malinin, V. V. Effect of epitalon on the lifespan increase in Drosophila melanogaster // Mech. Ageing Dev. - 2000. - Vol. 120. - P.141 - 149.
39. Khavinson, V. Kh., Morozov, V. G., and Anisimov, V. N. Experimental studies of the pineal gland preparation Epithalamin / The Pineal Gland and Cancer. - Bartsch, C., Bartch, H., Blask, D. E., Cardinali, D. P., Hrushesky, W.J.M., and Mecke, D. (Eds.) - Springer Verlag, Berlin-Heidelberg. - 2001. - P. 294-306.
40. Kokkola, T. and Laitinen, J. T. Melatonin receptor genes // Ann. Med.-1998. - Vol. 30. - P.88 - 94.
41. Krstic, R. Ultracytochemical localization of calcium in the superficial pineal gland of the Mongolian gerbil // J. Pineal Res.-1985. - Vol. 2. - P.21 - 37.
42. Kuchel, G. A. Alterations in target innervation and collateral sprouting in the aging sympathetic nervous system // Exp. Neurol.-1993. - Vol. 124. - P.381 - 386.
43. Kuchel, G. A., Rowe, W., Meaney, M. J., and Richard, C. Neurotrophin receptor and tyrosine hydroxylase gene expression in aged sympathetic neurons // Neurobiol. Aging - 1997. - Vol. 18. - P.67 - 79.
44. Kunz, D., Schmitz, S., Mahlberg, R., Mohr, A., Stoter, C., Wolf, K. J., and Herrmann, W. M. A new concept for melatonin deficit: on pineal calcification and melatonin excretion // Neuropsychopharmacology - 1999. - Vol. 21. - P.765 - 772.
45. Li, X., Chen, S., Wang, Q., Zack, D. J., Snyder, S. H., and Borjigin, J. A pineal regulatory element (PIRE) mediates transactivation by the pineal/retina-specific transcription factor CRX // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1998. - Vol. 95. - P.1876 - 1881.
46. MacGibbon, M. F., Walls, R. S., and Everitt, A. V. An age-related decline in melatonin secretion is not altered by food restriction // J. Gerontol. - 2001. - Vol. 56A. - P.B21 - B26.
47. Masoro, E. J. Caloric restriction and aging: an update // Exp. Gerontol. - 2000. - Vol. 35. - P.299 - 305.
48. Millin, J. Stress-reactive response of the gerbil pineaL gland: concretion genesis // Gen. Compar. Endocrinol. - 1998. - Vol. 110. - P.237 - 251.
49. Morozov, V. G. and Khavinson, V. Kh. Natural and synthetic thymic peptides as therapeutics for immune dysfunction // Int. J. Immunopharmacol. - 1997. - Vol. 19. - P.501 - 505.
50. Oxenkrug, G., McIntyre, I., McCauley, R., and Yuwiler, A. Effect of selective monoamine oxidase inhibitors on rat pineal melatonin synthesis in vitro // J. Pineal Res.-1988. - Vol. 5. - P.99 - 109.
51. Oxenkrug, G. F., Requintina, P. J., Correa, R. M., and Yuwiler, A. The effect of 6-months l-deprenyl administration on pineal MAO-A and MAO-B activity and on the content of melatonin and related indoles in aged female Fisher 344N rats // J. Neural Transm. Suppl. - 1994. - Vol. 41. - P.249 - 252.
52. Reiter, R. J. Oxidative damage to nuclear DNA: amelioration by melatonin. NEL Review // Neuroendocrinol. Lett. - 1999. - Vol. 20. - P.145 - 150.
53. Reiter, R. J., Welsh, M. G., and Vaughan, M. K. Age-related changes in the intact and sympathetically denervated gerbil pineal gland // Am. J. Anat. - 1976. - Vol. 146. - P.427 - 431.
54. Reuss, S., Spies, C., Schroder, H., and Vollrath, L. The aged pineal gland: reduction in pinealocyte number and adrenergic innervation in male rats // Exp. Gerontol.-1990. - Vol. 25. - P.183 - 188.
55. Sandyk, R. Calcification of the pineal gland: relationship to laterality of the epileptic foci in patients with complex partial seizures // Int. J. Neurosci. - 1992. - Vol. 65. - P.167 - 175.
56. Schmid, H. A., Requintina, P. J., Oxenkrug, G. F., and Sturner, W. Calcium, calcification, and melatonin biosynthesis in the human pineal gland: a postmortem study into age-related factors // J. Pineal Res. - 1994. - Vol. 16. - P.178 - 183.
57. Stokkan, K. A., Reiter, R. J., Nonaka, K. O., Lerchl, A., Yu, B. P., and Vaughan, M. K. Food restriction retards aging of the pineal gland // Brain Res. - 1991. - Vol. 545. - P.66 - 72.