Решение проблемы старения как один из примеров управления большими cистемами

Кирилюк И.Л., Мамаев В.Б.*

ЦП СЯС АВН, ИБХФ РАН*

Проблема старения живых организмов сложна и многогранна. Даже вокруг определения термина "старение" до сих пор ведутся споры. Поэтому для глубокого изучения процесса старения малопригодны узкие специалисты. Медики разных направлений, биологи, химики, физики, математики, демографы и т.д.,  иногда по роду деятельности приходят в науку о старении - геронтологию, и каждый видит предметную область этой науки по-своему, как в известной притче о слоне и слепых мудрецах, ощупывающих по одной части его тела и делающих выводы о том, что это. Геронтологам приходится расширять эрудицию, осваивать новые методы, но образование часто оставляет отпечаток на методологии их исследований.

Чтобы ориентироваться в потоках геронтологической информации, нужно иметь ясно сформулированную аксиоматику. Увидеть нечто общее в индивидуальных механизмах старения. Мы используем рабочее определение старения, восходящее к Стрелеру [1]. Старение - биологический разрушительный универсальный эндогенный процесс, приводящий к увеличению вероятности смерти с возрастом.

Если гериатр, который лечит пожилых людей,  имеет дело с конкретными пациентами и свойственными им индивидуальными механизмами старения, то геронтолог должен видеть ситуацию в целом.

Мы изучаем методологические вопросы, возникающие при изучении способов замедления старения, и предлагаем решения, в соответствии с принятым нами определением старения.

Оценка эффективности средств, замедляющих старение - геропротекторов является одной из не решённых проблем геронтологии. Здесь существует немало сложностей.

Во первых, эксперименты по увеличению продолжительности жизни млекопитающих посредством введения им каких-либо препаратов сами по себе длительные и трудоёмкие. Во вторых, даже если результат такого эксперимента выглядит положительным, нужно ещё доказать, что продолжительность жизни увеличена благодаря замедлению старению организма, а, не благодаря, например, уменьшению вероятности какого-либо частного заболевания, приводящего к смерти некоторых животных.

В работе [2] предложен метод анализа эффективности воздействия на организм геропротекторных препаратов, основанный на некоторых установленных в геронтологии эмпирических фактах. Одной из наиболее распространённых кривых, аппроксимирующих данные по дожитию до определённых возрастов животных в популяции, является кривая Гомперца. Этой кривой хорошо описываются генетически однородные популяции животных в естественных для них условиях среды. Она зависит от двух параметров. Существуют наблюдения [1,3], что для обычных популяций организмов между параметрами кривой Гомперца имеет место корреляция (называемая корреляцией Стрелера-Милдвана). То есть, если мы откладываем значения параметров по осям координат, получая точки, соответствующие разным популяциям, эти точки с высокой точностью ложатся на прямую линию. Изменяя условия внешней среды, довольно легко сдвигать значения параметров вдоль этой линии. Но существенно сложнее сдвигать значения параметров, характеризующие популяции, перпендикулярно этой линии. По нашему мнению, влияния, приводящие к уменьшению коэффициентов кривой Гомперца и одновременному удалению от линии, соответствующей корреляции Стрелера-Милдвана, могут быть интерпретированы как геропротекторные воздействия. При этом, воздействия, приводящие к увеличению средней, или максимальной продолжительности жизни, но не приводящие к нарушению корреляции Стрелера-Милдвана, геропротекторными не являются. Такой подход даёт на наш взгляд возможность более корректно ответить на вопрос, является ли то или иное вещество геропротектором.

Мы провели расчёты с использованием описанной нами методологии, используя данные о мышах линии SHR, а именно данные для нескольких контрольных популяций животных, а также для нескольких популяций, получавших препараты, исследуемые, на предмет того, насколько они увеличивают продолжительность жизни животных.

Популяции получали следующие вещества: мелатонин, метформин, дельтаран, Skq. Дозировки варьировались [4,5].

С использованием метода линейной регрессии, для контрольных групп вычислена линия, соответствующая корреляции Стрелера-Милдвана. Далее смотрелось, куда и насколько смещены относительно этой линии точки, соответствующие популяциям, принимавшим те или иные препараты.

Для нахождения параметров уравнения Гомперца может быть применён ряд альтернативных подходов. Простейшим подходом является вычисление интенсивности смертности и последующее преобразование переменных, сводящее модель к модели линейной регрессии. Как показано в [6], этот метод даёт не достаточно корректное описание исходных данных. Альтернативным подходом является прямое применение методов нелинейной регрессии, позволяющих аппроксимировать исходные кривые дожития с более высокой точностью. К таким методам относится, например, метод Левенберга-Маркравдта.

Результаты расчётов показывают, что, например, воздействие на популяцию мышей SHRметформином даёт заметное смещение относительно линии корреляции Стрелера-Милдвана, соответствующее геропротекторному воздействию, для других препаратов этот эффект менее выражен. Для более убедительного доказательства эффективности воздействия геропротекторов нужна более многочисленная выборка популяций.

Список литературы:

[1] Стрелер Б. Время, клетки и старение, М. Мир, 1964, стр. 102.

[2] Кирилюк И.Л., Мамаев В.Б. : Численные оценки эффективности геропротекторов: изменение темпов старения у животных  // Труды десятой ежегодной молодёжной конференции "ИБХФ РАН- ВУЗЫ", Москва, 08-10 ноября 2010 г., стр. 103.

[3] Кременцова А.В., Горбунова Н.В. Роль окружающей среды в динамике распределения продолжительности жизни. // Автоматика и телемеханика, N8, 2010.

[4] Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения, том 2. Санкт-Петербург, Наука, 2008.

[5] Анисимов В.Н. и др. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. 5. SKQ1 увеличивает продолжительность жизни и предотвращает развитие признаков старения. // Биохимия, т. 73, N12, 2008, с. 1655

[6] Tim Eakin, Radey Shouman, Yanling Qi, Gongxian Liu, and Matthew Witten. Estimating parametric survival model parameters in gerontological aging studies: Methodological problems and insights. // Journal of Gerontology: BIOLOGICAL SCIENCES. 1995, Vol. 50A, N3, B166-B176.