| Клуб выпускников МГУ (Московский Государственный Университет) |
ОЧЕРК ОБЩЕЙ ТЕОРИИ СТАРЕНИЯ METAZOA
© Бойко А.Г*., Лабас Ю. А.**, Гордеева А.** *- Институт здоровья нации ** - лаборатория физической биохимии Институт биохимии им. А.Н. Баха РАН Контакт с автором: boyko-l@rambler.ru Аннотация
К настоящему времени в биологии окончательно сформировалась концепция "Универсального генома Metazoa" т.е. подведена серьезная доказательная база под ранее высказанную Л.И. Корочкиным (2001) идею о том, что эволюция осуществляется через смену программ индивидуального развития, преформированных в геноме. В данной статье, интерес представляет только один аспект вышеупомянутой концепции: если существуют нестареющие и стареющие Metazoa с одинаковым набором клеточных молекулярных механизмов (т.е. с универсальным геномом), то, видимо, старение обуславливают не в клеточные механизмы, а определенные элементы эволюционного дизайна (анатомия, морфология и т.д.) подверженных старению видов. В рамках этих представлений рассмотрена проблема эволюционного возникновения старения среди различных филогенетических ветвей Metazoa. Судя по всему, (1) старение - это реализация тех или иных генетических программ, которые зачастую представлены в геноме в неявном виде, но определяют тот или иной механизм самоуничтожения особи; (2) старение и смерть от старения не обязательный, но очень желательный атрибут существования многоклеточных организмов с половым размножением, так как в фазу становления вида оно облегчает процессы видообразования и тем самым, ускоряет радиацию филогенетических групп. Другими словами, наличие механизма внутреннего самоуничтожения дает отдаленные эволюционные преимущества - ускорение эволюционного процесса и темпа замены одних видов на другие, что создает предпосылки для эволюционного прогресса; (3) выделено 4 общие схемы старения встречающиеся среди видов Metazoa и приводятся примеры их модуляции относительно долголетия особей того или иного вида. Отдельно рассмотрена проблема существования видов Metazoa с пренебрежимым старением. В целом предполагается, что старение и "малолетность", вероятно, неоднократно возникала в эволюции ряда ветвей группы и благоприятствовала ее последующей адаптивной радиации. В целом, в работе систематизированы ряд данных современной биологической науки. _____________________________________________________________ Ключевые слова: Metazoa, старение, теория, эволюция, "универсальный геном" В свое время ведущий эмбриолог СССР, а ныне в свои сто лет хорошо известная сказочница России О. М. Иванова-Казас (1977) полагала, что старение как феномен можно понять путем сравнения примитивных нестареющих животных со стареющими формами. На нестареющих животных долго не обращали внимания, но когда обратили, то оказалось, что факт их существования ниспровергает большинство из существующих гипотез старения. Эти виды животных фактически не подвержены старению и обладают потенциальным бессмертием, чему не препятствуют ни генерация реактивных форм кислорода, ни укорочение теломер, апоптоз и другие клеточные процессы, которыми обычно объясняют старение. Более того, эти виды имеют длительную эволюционную историю, и их эволюционные предшественники в большинстве случаев были также потенциально бессмертны. Игнорирование этих фундаментальных фактов геронтологии, видимо, имеет очень простую причину - исследователи не могут их объяснить. Другими словами - биология старения переживает острейший кризис. Ни одна из так называемых теорий старения не обладает предсказательной силой. Следовательно, большинство гипотез напрямую связывающих определенные клеточные процессы со старением целостного организма выполнили свою инициирующую функцию и превратились, с одной стороны в опасный миф, препятствующий прогрессу биологии старения, так и в раздел метабиологии, которой в наше время пропитаны почти все изложения биологии старения, с другой стороны. Поэтому современная геронтология является метанаукой, состоящей преимущественно, из необоснованных гипотез, догм, псевдопостулатов и вероучений. И как результат: - большинство открытий сделано так называемым методом "тыка". Таким образом, давно перезрела необходимость собрать в одном месте, систематизировать все знания, которые только могут пригодиться для составления естественнонаучной картины феномена старения и развить их до уровня стройного учения. Чему и посвящена данная статья. Действительно, в наши дни, никто не будет утверждать, что набор клеточных механизмов у Metazoa имеет видовые отличия. Это эволюционно довольно устоявшийся признак, а Metazoa представляют единый эволюционный ствол. Более того, недавно Шерман (Sherman, 2007) подвел серьезную доказательную базу под ранее высказанные Л.И. Корочкиным (2001) идеи о том, что эволюция осуществляется через смену программ индивидуального развития, преформированных в геноме, т.е. сформировалась концепция "Универсального генома Metazoa" исходящая из интерпретации двух фундаментальных фактов: 1. переход от одноклеточных к Metazoa сопровождался возникновением множества принципиально новых генов. 2. разница между геномами различных Metazoa (хотя эволюционное расстояние между ними огромно), весьма незначительна и не существует корреляции между количеством генов и сложностью организма. Исходя из этого Шерман делает вывод, что в процессе эволюции Metazoa, гены дуплицировались, изменялись или терялись, но принципиально новые гены почти не появлялись. Поэтому, геномы различных видов Metazoa, от плоских червей и до человека, находящиеся на гигантском эволюционном расстоянии, содержат весьма сходное количество генов. Недавно, американские ученые сообщили о "черновом" прочтении генома актинии Nematostella, представителя книдарий (Cnidaria), куда относятся также коралловые полипы, гидры и медузы. Выбор этого объекта определялся в первую очередь его "стратегическим" положением у самого основания эволюционного древа животных. Прочтение генома актинии показало, что важнейшие генетические новации в эволюции многоклеточных животных произошли на самых ранних ее этапах. Последний общий предок актинии, человека и мухи, по-видимому, жил около 700 млн лет назад и уже обладал весьма сложным геномом. Базовая генетическая "программа", руководившая развитием первых животных, оказалась настолько удачной и гибкой, что последующая прогрессивная эволюция животных обеспечивалась в основном изменениями ее "настроек", а не "архитектуры". (Putnam et al., 2007). Целью работы (Putnam et al., 2007) было составить более полное представление о предке билатеральных метазой, для чего было необходимо прочесть геном представителя книдарий и сравнить его с известными геномами билатерий. Исследователи прочли пока около 95% генома актинии. Геном состоит из 15 пар хромосом, имеет размер около 450 млн пар оснований (в 6 раз меньше, чем у человека) и содержит примерно 18 000 белок-кодирующих генов, что вполне сопоставимо с другими животными. Мобильные генетические элементы составляют 25% генома (вдвое меньше, чем у млекопитающих). Для каждого гена актинии исследователи пытались найти аналоги в геномах билатерий: человека, дрозофилы, круглого червя, рыбы и лягушки. Если похожий ген находился, исследователи делали вывод, что соответствующий ген имелся у общего предка Eumetazoa. Таким образом, удалось составить довольно полное представление о генном репертуаре этого гипотетического предка. Оказалось, что этот репертуар включал не менее 7766 генных семейств, сохранившихся и у книдарий, и у билатерий. Человек унаследовал не менее 2/3 своих генов от общего с актинией предка; сама актиния - примерно столько же. Муха и круглый червь унаследовали от общего предка с актинией лишь 50% и 40% генов соответственно. Выяснилось, что в эволюционных линиях позвоночных и книдарий было потеряно меньше исходных генов и меньше приобретено новых, чем в линии, ведущей к круглым червям и насекомым. Однако, применяемые методики не позволяли отличить действительную потерю гена от его изменения "до неузнаваемости". Поэтому можно лишь заключить, что в линии позвоночных геном изменился меньше, чем в линии первичноротых, куда относятся муха и червь. Таким образом обнаружен неожиданный факт: геном человека оказался в целом гораздо более похожим на геном актинии, чем геномы мухи и червя. Сходство затрагивает не только набор генов, но и порядок их расположения в хромосомах. Поэтому, говоря об эволюции, Шерман предлагает понимать её не как изменение признаков, а как изменение эмбриональных программ. Мутации случайны, поэтому абсолютное большинство из них нейтральны или вредны. Конкуренция между организмами и связанный с ней естественный отбор "оценивает" вредность и полезность каждой из небольших мутаций по их эффектам на размножение и на выживание мутантных организмов в конкретных экологических условиях. Во многом эту упрощенную картину эволюции существенно дополняет общеизвестный факт: когда были секвенированы геномы самых разных организмов, обнаружилось, что корреляция между степенью их сложности и числом генов на самом деле низка. Геном совсем простого организма, круглого червя Caenorhabditis elegans (он состоит всего из 1000 клеток), содержит 19000 белок-кодирующих генов, что почти на 50% больше, чем у насекомых (13500), и примерно столько же, сколько у человека (~25000). Гораздо отчетливее со степенью сложности коррелирует количество некодирующей ДНК. Парадоксально, но на долю белок-кодирующих последовательностей в геномной ДНК человека приходится менее 1,5%, основная же ее часть кодирует только РНК. Либо геном человека (и других сложных организмов) транскрибируется в значительной степени попусту, либо РНК, на которых не синтезируются белки, выполняют какие-то неизвестные функции. Все эти рассуждения вместе с общеизвестными экспериментальными данными свидетельствуют о том, что многие транскрибируемые последовательности в геноме Metazoa кодируют не белки, а только РНК, непосредственно выполняющие регуляторные функции. Возможно, РНК участвуют в передаче специфической информации, существенной для развития организмов и их эволюционных изменений. Маттик (2005), один из основных апологетов этих взглядов, возникновение сложных организмов уподобил переходу в электронике от аналоговых систем управления к цифровым. В целом можно сделать вывод, что эволюция (морфологические, анатомические и т.д. изменения) обусловлена преимущественно не изменениями в генах (белок кодирующих последовательностях ДНК), а в так называемой "мусорной ДНК" - где закодированы специфические "установки" того или иного гена (или группы генов) в том или ином биологическом виде. Поэтому можно утверждать, что существующие и вымершие виды Metazoa являются вариантами эволюционного дизайна одного и того же, ранее предсуществовавшего генома. Эти факты, указанные авторы (а точнее Шерман) интерпретируют как доказательство идеи "Intelligent design - Разумный замысел". А если, проще говоря, то, как неоспоримое (наряду с Большим Взрывом из области астрофизики) доказательство Бытия Божия. Все это относится, к очень сложным философским вопросам миропонимания, которые не являются темой данной работы. В аспекте же данной статьи, нас должно интересовать только то, что вышеупомянутые неоспоримые факты свидетельствуют только о том, что, если существуют нестареющие и стареющие Metazoa с одинаковым набором клеточных молекулярных механизмов, то, видимо, старение обуславливают не клеточные механизмы, а определенные элементы эволюционного дизайна (анатомия, морфология и т.д.) подверженных старению организмов. Этот вывод не умозрителен, а вполне очевиден, ибо у не подверженных старению форм находящиеся под подозрением клеточные процессы не препятствуют их вечной молодости. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОЦЕССОВ СТАРЕНИЯ
Единой классификации процессов старения не существует, а потенциальное бессмертие доказано только для гидры (Cnidaria vulgaris) (Mart'inez, 1998). Финч (Finch, 1990) классифицирует живые существа на: быстро стареющих, постепенно стареющих и имеющих пренебрежимое старение (ПС). Термин "ПС" обозначает темп старения, который трудно статистически отличить от нуля в масштабах данной выборки, а также "нестарение" - нулевую корреляцию между возрастом и вероятностью смерти. Предложены (Finch, Austad, 2001) минимальные критерии для отнесения конкретного вида в эту категорию: отсутствие увеличения темпа смертности и заболеваемости с возрастом после полового созревания, снижения темпа размножения и ряд физиологических показателей. Такие существа должны стареть так медленно, что зафиксировать какие либо возрастные изменения было бы практически невозможно. Наиболее долгоживущие Metazoa, впрочем, как и другие долгоживущие многоклеточные организмы - модульные : - значительная часть видов наземных высших растений и ряд примитивных низкоорганизованных Metazoa, например: губки, кишечнополостные, ряд видов асцидий и др. Такие организмы растут путем краевого нарастания модулей. Рост начинается с бластогенеза: - в модулях возникают бластогенные зоны, клетки которых дедифференцируются, приступают к размножению и затем, дифференцируясь в новых направлениях, формируют дочерние модули. Т.е. бластогенез идет в течение всей жизни таких организмов, а программа онтогенеза реализуется при образовании каждого нового модуля. Значительная часть модульных организмов, отвечает критерию - "ПС". И в этом правота О.М. Ивановой - Казас (1977), которая утверждает, что концепция модульности важна в первую очередь для развития геронтологии. Губки модульные животные, и им принадлежит рекорд долгожительства в Царстве Животных. Старейшим из Metazoa на нашей планете является экземпляр гигантской антарктической морской губки вида Scolymastra joubini, возраст которой оценивается по разным оценкам от 15 до 23 тыс. лет (Human Ageing Genomic Resources, 2007a, 2007b, Gatti et al., 2002). Тем не менее, среди модульных Metazoa не так уж мало короткоживущих видов. ПС наблюдается и среди видов с унитарной организацией , например: много видов морских окуней (рода Sebastes) (Leaman, Beamish, 1984; Cailliet et al, 2001; Munk, 2001); пресноводная черепаха Блэндинга (Emydoidea blandingii); расписная черепаха (Chrysemys picta) (Finch, Austad, 2001) и морские ежи, которые могут жить неопределенно долго, размножаясь в любом возрасте, причем чем старше, тем активнее (Ebert, Southon, 2003). Петнейк (Patnaik, 1994) к видам с ПС относит крокодилов, а Кара (Kara, 1994) - хвостатых амфибий, и ряд видов двустворчатых моллюсков. Весьма правдоподобно, что видов с ПС очень много. Не исключено, что в ближайшем будущем в эту категорию будут относить многие виды омаров и птиц. Среди филогенетических ветвей позвоночных нестареющие виды встречаются у рыб, хвостатых амфибий, черепах, и возможно, у птиц. В тоже время неизвестен ни один нестареющий вид тероморф, ни в палеонтологической летописи, ни среди ныне живущих млекопитающих. Правда, среди млекопитающих не так уж и мало долгожителей: - МПЖ гренландского кита (Balaena mysticetus) составляет около 211 лет (George, Bada, 1999), МПЖ человека - 122 года. Немного меньше век индийского и африканского слонов. Представленные факты указывают на то, что наряду с видами Metazoa подверженных старению, существуют виды Metazoa, которые фактически не стареют и обладают потенциальным бессмертием. Игнорировать этот фундаментальный факт невозможно, и поэтому известное мнение А. Вейсмана: - старение расчищает место для потомков и тем самым ускоряет эволюцию - необходимо поставить под сомнение впрочем, как и широко распространенное мнение, будто бы старение обязательный атрибут существования многоклеточных организмов (и не только Metazoa). Действительно, и в Царстве растений значительная часть видов демонстрирует ПС. Рекорд долгожительства принадлежит экземпляру водного цветкового растения Посидонии океанической (Posidonia oceanica), который произрастает близ Балеарских островов на дне Средиземного моря, и его возраст достигает 100 тыс. лет (Ibiza Spotlight, 2006). Также и клоны: как естественно возникающие, так и перевиваемых культурных древесных растений в течение тысячелетий не теряют своих ювенальных качеств, что придает им черты беспредельного долголетия. Клон остролиста королевского (Lomatia tasmanica) имеет возраст 43 тыс. лет (Lynch et al., 1998) и неизвестно, сколько еще будет расти, и размножаться. Некоторые деревья - баобабы, секвойи, драконовые деревья и ливанские кедры живут помногу тысяч лет: сосна остистая (Pinus longaeva) - более 4 тыс. лет; секвойя гигантская (Sequoia gigantea) - более 2.5 тыс. лет; фицройя (Fizroya cupressoides) - около 2 тыс. лет; арча (Juniperus turkestanica) - около 1,3 тыс. лет (Ваганов и др., 2000). В целом значительную часть древесных форм сосудистых растений (Finch, Austad, 2001) относят к видам с ПС. Из вышесказанного следует, что старение не средство расчистки места для новых поколений, ибо многие виды прекрасно обходятся без него, а часть особей или генет ряда видов живут тысячелетиями не старея. Но то, что смерть от старости есть изобретение эволюции, а не неизбежный результат поломки сложной системы - организма - сомнений в свете изложенных фактов не вызывает: - старение есть нечто вторичное возникшее в процессе адаптации - и только в этом великая правда А. Вейсмана (Weismann, 1889). Но, если старение не расчищает место для новых поколений, - то зачем же оно тогда необходимо? Генетический замысел многоклеточности Metazoa. Необходимость и эволюционное возникновение основных схем старения Metazoa с унитарной организацией Эволюционный дизайн гидры - ключ к познанию основных схем старения. Гидра (Cnidaria vulgaris) относится к одной из наиболее близко стоящих у основания эволюционного дерева Metazoa: - кишечно-полостных. О потенциальном бессмертии этого организма впервые сообщил Брейан (Brien, 1953), доказал факт потенциального бессмертия Мартинез (Mart'inez, 1998). Гидра имеет простое строение: трубка, сформированная из примерно 20 клеточных типов, являющихся продуктами дифференцирования трех линий стволовых клеток (СК) с неограниченной способностью к самообновлению: двух эпителиальных и одной интерстициальной (Campbell, 1965, 1967а). Поразительная особенность гидры - динамика ткани. Эпителиальные клетки стенки тела непрерывно пребывают в митотическом цикле и как бы текут с середины тела к его концам, постоянно перемещаясь или вверх к голове, или базально к вегетативным почкам, или к подошве. Клетки гидры имеют очень короткую ПЖ. Неделящиеся дифференцированные клетки замещаются в теле гидры в течение 20 дней (Campbell, 1967b). Таким образом, специализированные клетки выполняют строго определенную функцию, и имеют ограниченную жизнеспособность. Связанные с возрастом изменения в этих клетках, способные повлиять на функционирование организма, предотвращаются их быстрой сменой на новогенерированные. Видимо, эта способность и является причиной потенциального бессмертия гидры. Тем не менее, варьируя внешними условиями, можно добиться старения и у гидры (Comfort, 1979; Лэмб, 1980). При неблагоприятном изменении температуры или состава воды деление клеток замедляется, гидра стареет и гибнет, т.е. в зависимости от условий среды потенциально нестареющий организм может находиться в стареющем или в нестареющем состоянии (Халявкин, 1998), что зависит исключительно от внешних причин. Генетический замысел полового размножения и многоклеточности Metazoa - потенциальное бессмертие и остановка эволюции. По В.П. Щербакову (2005а) исходом любой эволюции является создание форм, устойчивых к дальнейшей эволюции. Движущая сила эволюции - энтропия, или стремление к хаосу - причина гибели организмов и вымирания видов, но оно же, будучи условием любого движения, случайно создает новшества, которые могут случайно оказаться более устойчивыми к дальнейшей деградации. Выживание тех, кто выживает, является наиболее общим принципом эволюции, открытым Дарвином для частного случая биологической эволюции. Второй закон термодинамики утверждает, что наша Вселенная гибнет, но онтология ее такова, что она сопротивляется гибели. Эволюция есть история этого сопротивления. Не выживает не только тот, кто умирает, но и тот, кто изменяется. Тот, кто быстро эволюционирует, быстро исчезает и по этой причине не обнаруживается ни среди ископаемых, ни среди ныне живущих. Нам известны только долго существующие виды. Все существующие организмы и виды наделены способностью к сопротивлению дальнейшим изменениям. В ходе эволюции идет замена эфемерных форм на более стабильные: сохраняется лишь то, что долго сохраняется. В живых системах сопротивление гибели достигается тем, что в ходе эволюции сохраняется лишь то, что не изменяется. По В. П. Щербакову (2005б) половое размножение (ПР) победило только потому, что половые популяции более устойчивы к эволюции, чем бесполые и тем самым лучше сохраняют свою функциональную целостность и конкурентоспособность, несмотря на растущую изменчивость. Антиэволюционным проявлением ПР является то, что генотипы "выдающихся" особей, с повышенной конкурентной способностью, не сохраняются в следующем поколении, а рассыпаются и перетасовываются в новые комбинации. Рекомбинация разрушает благоприятные генные сочетания более часто, чем создает их (Eshel, 1991). Общеизвестно, что свободно скрещивающиеся популяции с большой численностью эволюционно инертны. Главный путь возникновения нового вида требует предварительной репродуктивной изоляции небольшой группы особей (Майр, 1974; Левонтин, 1978; Грант, 1991; Ridlay, 1996). Таким образом, ПР и когезия возводят для популяции мощный антиэволюционный барьер. Вид оказывается в потенциальной яме, для преодоления которой требуется особое стечение обстоятельств. Создав огромный объединенный генофонд, виды с ПР эволюционируют очень медленно и, таким образом, имеют время, а также генетические возможности для увеличения приспособленности без потери своей идентичности. Давление энтропии, в конце концов, побеждает, и репродуктивно изолированная небольшая группа особей (или всего одна пара) начинает иногда новое и независимое движение по лабиринту будущего. Потомки этой пары будут вынуждены скрещиваться между собой (инбридинг), что приведет к сильной гомозиготизации популяции. Гомозиготные особи отличаются пониженной жизненностью вследствие утраты гетерозиготности как таковой (преимущества гетерозигот) и обнажения вредных рецессивных аллелей, что наряду с еще малой численностью зарождающегося вида и спецификой экологической ниши, в которую попали изоляты, ставит популяцию в критическую ситуацию. С одной стороны, элиминируются особи с пониженной жизнеспособностью, с другой, - быстро накапливаются мутации, компенсирующие дефектность гомозигот. Через какое-то относительно короткое время изолированная популяция (если не вымрет, что наиболее вероятно) окажется в той или иной мере не похожей на вид, к которому принадлежала родоначальная пара. В этот начальный период быстрой эволюции новые благоприятные мутации быстро закрепляются. Но по мере роста численности и под действием стабилизирующего отбора вероятность успешного закрепления новшеств становится все меньшей: скорость эволюции стремится к нулю. Если верить букве и духу работ В.П. Щербакова (2005а, 2005б) на эволюционной стадии стабилизации вида Природе безразлично, сколько проживет тот или иной индивидуум любого живого существа: 5 дней или 50 тыс. лет потому, что панмиктические популяции с большой численностью особей эволюционно инертны. Но, очевидно, что на стадии становления вида - периода эфемерного и высокорискованного его существования - от наличия или отсутствия старения будет во многом зависеть процесс видообразования. В.П. Щербаков (2005а, 2005б) разграничивает этапы становления вида таким образом: ў Репродуктивная изоляция небольшой группы особей или всего лишь одной пары ў Гомозиготизации популяции - в результате инбридинга: потомки этой группы или пары особей вынуждены скрещиваться только между собой, ў Кризис через понижение жизнеспособности гомозиготных особей популяции вследствие утраты гетерозиготности и обнажения рецессивных (вредных) аллелей на фоне малой численности зарождающегося вида. ў Период быстрой эволюции. Как результат кризиса, с одной стороны, идет гибель особей с пониженной жизнеспособностью. С другой стороны, - быстрое накопление мутаций, компенсирующих дефектность гомозигот. Новые благоприятные мутации быстро закрепляются. ў Собственно становление вида. Через какое-то исторически короткое время изолированная популяция становится не похожей на вид, к которому принадлежала родоначальная пара. Следует подчеркнуть, что на всех этапах видообразования существует угроза ассимиляция материнским видом. Однако в результате дезруптивного отбора может возникнуть репродуктивная изоляция и, таким образом, появляется новый вид. В целом В.П. Щербаков (2005а, 2005б) утверждает: "Мы не должны предполагать специальных механизмов ускорения эволюции, созданных в ходе эволюции. Это были бы самоубийственные механизмы. Вид с ускоренной эволюцией существовал бы очень недолго". А.Г. Бойко (2007а) критикуя эти взгляды, пришел к выводу, что действительно, возможно генетический замысел первых появившихся на Земле многоклеточных существ размножающихся половым способом как раз и состоял в том, чтобы потенциально бессмертные организмы своим существованием остановили эволюцию. Но, при переходе от сидячего к подвижному способу существования произошел переход от модульной к унитарной организации, и преимущество получили виды с ограниченной продолжительностью жизни (ПЖ). Другими словами - старение у видов с наличием ПР может значительно облегчать и ускорять процесс видообразования. Судите сами, как будет происходить видообразование у пары репродуктивно изолированных губок Scolymastra joubini с МПЖ несколько десятков тысяч лет. Представили? Вот потому то в наши дни доминируют смертные создания! Или вот еще наглядный пример: у растений зачастую те факторы отбора, которые действуют на молодые растения, не влияют на крупные сформировавшиеся деревья. Но, эти "ископаемые" растения могут "вступать в брак" с более молодыми растениями. Возьмем, например 43 000 - летний куст остролиста королевского - если те признаки, которые элиминировались из популяции этого растения, скажем, 35 000 лет тому назад, в наши дни ввиду истребления ряда вредителей и т.д. благодаря вот таким монстрам сохранятся, и распространятся опять в популяции этого растения. Таким образом, восстановится адаптивный вариант стандарта 43 000 летней давности! Вот это и есть торможение эволюционного процесса в моем понимании. Очень банальный пример, коза уничтожает подрост, но вред от нее взрослому дереву минимальный. За 43 000 лет у козы, как вида больше шансов быть истребленной дикарями или очень цивилизованными благодетелями, чем она сможет изменить геном этого растения. Видимо, скорость эволюции все же зависит от скорости смены поколений, по крайней мере, в период становления вида. Да, можно жить сотни тысяч лет, но если эволюция топчется на месте, то эволюционно прогрессирующие конкуренты и враги рано или поздно эволюционно обгонят тот или иной таксон и обрекут его на вымирание. Очевидно, что достаточно всего лишь одной материнской особи на популяцию в фазу становления вида со стандартом генома скажем лет эдак 1000, чтобы резко затормозить или вообще остановить на очень долгое время процесс видообразования. А посему очевидно, что для организмов, как и для техники, военной и пр., то и дело возникает угроза внезапного "устаревания". Ведь может быть так: среда кардинально изменилась, а биологический вид вымер потому, что из-за слишком продолжительной жизни индивидов не успел приспособиться к этим изменениям через изменчивость и отбор. В результате, многоклеточные существа начали "договариваться со смертью", ибо такой "договор" снимает эволюционный тормоз полового процесса. При этом виды с внутренними возрастзависимыми механизмами самоуничтожения (ВВМС) получали эволюционную инертность в стабильную фазу существования вида и возможность быстрого видообразования в случае репродуктивной изоляции, например, в результате катастрофического сокращения численности из-за неблагоприятных условий. Безусловно, вышеизложенное скорее "правдоподобный образ" чем научный анализ и требует проверки математическим аппаратом популяционной генетики. Тем не менее, в литературе есть ряд упоминаний, о том, что среди позвоночных: - земноводные и птицы которые не имеют в своем эволюционном дизайне ВВМС эволюционируют намного медленнее (примерно на порядок), чем млекопитающие имеющие в своем эволюционном дизайне ВВМС (Prager, Wilson, 1975; Бойко, 2007б). ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ЗАМЫСЕЛ МНОГОКЛЕТОЧНОСТИ
Размножающиеся половым путем одноклеточные эвкариоты - короткоживущие существа и половой процесс вряд ли мог остановить эволюцию. По М.А. Федонкину (2005) становление многоклеточности - произошло в период обеднения среды обитания одноклеточных эвкариот с появлением первых одноклеточных хищников - инфузорий, амеб и жгутиковых. Metazoa оказались более мобильными и лучше защищенные во вновь сформированном уже совражестве организмов. Им было легче противостоять внешней агрессии, проще и успешнее добывать ресурсы, то есть в целом они оказались гораздо устойчивее своих одноклеточных собратьев. Относительно происхождения многоклеточных были выдвинуты гипотезы такими выдающимися биологами: как Э. Геккель - гастреи, и И.И. Мечников - фагоцителлы. А в наши дни подавляющее большинство исследователей считают, что колониальность явилась необходимым этапом на пути к Metazoa. В принципе колониальность может легко возникнуть вследствие незаконченного бесполого размножения, когда клетки разделились, но не разошлись. Г. Селье (2005) полагал, что Одноклеточные начали объединяться в более сильные и сложные Metazoa. Часть клеток отказалась от независимости и специализировалась, взяв на себя функции питания, защиты, перемещения в пространстве; безопасность и жизнеспособность целого значительно возросли. Но, видимо, более вероятна следующая схема (Бойко, 2007а): Metazoa, монофилетическое происхождение которых уже доказано (Muller, 2001), возникли из колониальных жгутиконосцев способных к асимметричному митозу. Т.е. от форм, в жизненном цикле которых имеется дву - трех клеточная стадия, состоящая из одной полноценной клетки способной к делению и одной двух выполняющих вспомогательные функции, например запасающей. Поэтому и колонии первоначально состояли из полноценных способных к митозу и мейозу СК и производных от них вспомогательных клеток. Эволюционно функции вспомогательных клеток усложнялись и специализировались. В такой колонии выбывшая из строя вспомогательная клетка могла быть заменена в результате асимметричного митоза СК на вновь генерированную, впрочем, как и выбывшая из строя СК пополнялась путем полноценного митоза другой СК. Эти же клетки в такой колонии имели возможность делиться и путем мейоза. В чем-то сходные идеи высказаны Хенинджером (Heininger, 2002). Мысленно представив дождевого червя колонией клеток, мы будем наблюдать сходную картину: если эту тварь изрубить на мелкие кусочки, то каждый кусочек регенерирует в полноценного червя с половыми клетками включительно, что говорит о том, что разделение на сому и герму, - т.е. разделение функций СК довольно позднее эволюционное приобретение с одной стороны, а с другой то, что дождевой червь, это ни что иное, как сильно усложненная за счет наличия вспомогательных клеток колония все тех же жгутиконосцев, но способных делиться асимметрически. То же мы наблюдаем у кишечно-полостных и губок. Из выше представленного примера с гидрой ясно, что старение таких примитивных Metazoa определяется гибелью СК. Из чего следует, что изначальный замысел многоклеточности - создание внутренней среды для комфортного существования СК колонии за счет "труда" вспомогательных клеток (что-то вроде прислуги в богатых семьях), и как итог появление потенциально бессмертных организмов, которые должны были бы приостановить свою эволюцию. Таким образом, потенциальное бессмертие примитивных Metazoa базируется на ничем не ограниченных регенеративных способностях их организма. Истребление СК по той или иной причине ведет к старению и смерти организма. Одним словом со становлением многоклеточности природа сделала еще один шаг в торможении эволюционного процесса. К представленной картине следует добавить и то, что в наши дни, наиболее вероятным кандидатом в предки Metazoa чаще всего рассматривают воротничковых жгутиконосцев - хоанофлагеллят (King et al., 2008). В пользу хоанофлагеллятной гипотезы происхождения Metazoa говорят уже не только сравнительно-морфологические факты, но и сравнительно-генетические. В глазах современных биологов гипотеза надежно упрочилась, после того, как удалось прочитать (2001 год), а затем и расшифровать ядерный геном хоанофлагеллят. Этот результат, помимо практической пользы, дал новый блок информации для обсуждения теоретических аспектов эволюции Metazoa. Геном этих жгутиконосцев содержит 9200 генов - примерно столько же, сколько у грибов и диатомовых, но меньше, чем у Metazoa (у человека - 25 000 генов). Зато геном хоанофлагеллят содержит много интронов гликопротеинов, которые свойственны многоклеточным организмам. Более того, у них имеются домены иммуноглобулинов, коллагена, интегринов и кадхеринов. У Metazoa эти белки отвечают, в общем и целом, за контакт с окружающими клетками и с внешним миром. Иммуноглобулины обеспечивают распознавание чужеродных вторженцев; коллаген - матрица для объединения скелетных элементов; интегрины и кадхерины нужны для слипания клеток и правильного роста при морфогенезе. Понятно, что многоклеточному организму без этих белков не обойтись - клетки целого организма распадутся, а без иммунного контроля к множеству обязательных клеток самовольно пристроятся любые другие. Но вот зачем эти вещества понадобились одноклеточному организму, не формирующему колоний? Присутствие всех этих неожиданных для одноклеточного организма доменов - иммуноглобулинов, коллагена, кадхеринов, комплекса белков межклеточного реагирования - заставляет заключить, что это не специфические метазойные белки. Они возникли раньше, чем сами Metazoa, и были приобретены предковым одноклеточным организмом. Другое дело, что у одноклеточных существ все эти соединения выполняли иные функции. Эти первичные функции были связаны, вероятно, со способностью распознавать другие клетки и другие органические молекулы, а это давало и дает любому существу, и одноклеточному, и многоклеточному, возможность более адекватно реагировать на окружение. А адекватная реакция - это основа приспособления организма к внешнему миру. В целом Кинг и его коллеги (King et al., 2008) пришли к выводу, что переход к многоклеточности, по всей вероятности, базировался не на образовании новых связующих белков, а на приобретении новых функций уже существовавшими белками. Но, в свете фактов изложенных в работе Шерман (Sherman, 2007) выше представленная картина теряет очевидность, а идея о том, что значительная часть одноклеточных эвкариот это эволюционно упростившиеся потомки изначально многоклеточных Metazoa, получает второе дыхание и служит еще одним доказательством концепции "Универсального генома". Так или иначе, был ли изначальный Акт Творения, как полагает Шерман или все же Metazoa возникли эволюционным путем из Protozoa, тем не менее, эти факты не могут изменить понимание того, что одним из первоначальных замыслов появления Metazoa являлось создание потенциально бессмертных организмов, которые должны были бы приостановить темп своей эволюции. Переход от модульной к унитарной организации Metazoa детерминировал возникновение программированного старения. Есть мнение ряда авторов (А.В. Макрушин, В.Н. Беклемишев и т.д.), что первые виды Metazoa были сидячими потенциально бессмертными низко интегрированными беспозвоночными модульными колониями. Переход на унитарную подвижную форму организации, детерминирован тем, что сидячий образ жизни ограничивал возможности использования ресурсов среды. Поэтому отбор поддерживал возникновение свойств, которые позволяли активно перемещаться. Видимо, в этой эволюционной схватке побеждали формы способные быстрее эволюционировать. Выше рассмотрено, что единственный путь ускорения эволюции, - ограниченная ПЖ, играющая решающую роль в скорости видообразования во время репродуктивной изоляции. Анализ эволюционного дизайна современных форм позволяет выделить четыре основные схемы ограничения ПЖ, две из которых видимо, являются, проявлением общего эволюционного принципа, - замены внешних факторов смерти нестареющих многоклеточных организмов, на внутренние, третья схема - анцестральная атавистическая, а четвертая - побочный результат эволюции систем борьбы с канцерогенезом. Третья схема, в отличие от остальных во многом гипотетична. Первая схема: по окончании эмбриогенеза взрослые особи теряют СК, а остальные клетки сомы переходят в постмитотичное состояние, и как результат организм становится "предметом одноразового использования" ибо постмитотичные клетки это жестко специализированные клетки с ограниченными репаративными возможностями и сроком службы (впрочем, как и все другие специализированные клетки организма, возникающие из СК путем асимметричного митоза). Их срок службы и ограничивает ПЖ организма. Каким образом, в смысле молекулярных механизмов была эволюционно решена эта проблема, судить трудно, ибо вопрос сей малоисследованный. Возможно, что к такому эволюционному решению Природу подтолкнула другая важная проблема: с момента появления унитарных организмов у ряда животных форм возник "конфликт" между размерами тела и жизнеспособностью их организма. Даже стабилизация геометрической формы, количества вырожденных модулей (сегментов) вовсе не означает прекращения их линейного роста, что в конечном итоге вызывает увеличение линейных размеров тела. Размеры тела относятся к фундаментальным характеристикам любого объекта, а относительно живых существ этот параметр, особенно для свободно передвигающихся форм, важен в том плане, что от размера животного зависит как доступность пищи, так и ее необходимое количество для поддержания жизни, а также скорость передвижения, уровень метаболизма и другие параметры (Шмидт-Ниелсен, 1987). В условиях все возрастающей межвидовой конкуренции за довольно ограниченные пищевые ресурсы начался эволюционный поиск решения проблемы стабилизации размеров тела, или другими словами - ограничения неограниченного роста организмов. Наиболее простое эволюционно-инженерное решение, одновременно предотвращающее потенциальное бессмертие, рост тела и бесполое размножение - элиминация СК из тела взрослых особей по окончании эмбриогенеза. Такое эволюционный дизайн среди разных фил Metazoa возникал неоднократно, а из ныне живущих присущ нематодам, аппендикуляриям, коловраткам и насекомым. Обратная сторона медали - утрата регенерационных способностей и гибель при малейшем физическом повреждении, и безусловно ускоренное старение. Вторая схема реализована у млекопитающих. Среди филогенетических ветвей позвоночных нестареющие виды встречаются у рыб, хвостатых амфибий, черепах, и возможно, у птиц. В то же время не известен ни один нестареющий вид тероморф, ни в палеонтологической летописи, ни среди ныне живущих млекопитающих. При этом старение с крайне сходной патофизиологией наблюдается у всех видов млекопитающих (Lamberts et al, 1997). Артрит, изменение гормонального статуса, менопауза, остеопороз, сосудистые нарушения, стирание зубов, поседение и облысение, катаракта, накопление межклеточного коллагена, увеличение количества липофусцина в клетках встречаются у всех изученных видов. В определенных участках головного мозга происходят аналогичные изменение структуры и функционирования нейронов (Morrison, Hof, 1997). Эти факты позволяют предполагать, что причина старения млекопитающих возникла где-то на заре их эволюции. Другими словами, млекопитающие, как класс в отличие от других позвоночных заключили типовой договор со смертью. У рыб, земноводных, рептилий отслужившие клетки мозга постоянно замещаются новыми. Это справедливо и для птиц. А в мозгу млекопитающих нервные клетки в постнатальный период практически не обновляются, значит, мозг обречен износиться и постареть. В мозгу млекопитающих имеется лишь две области, где все же имеется постоянный приток новых клеток. Это, во-первых, субвентрикулярная зона, расположенная в стенках боковых желудочков. Эта область обслуживает обонятельную функцию у млекопитающих, формирует новые нейроны обонятельной луковицы. Вторая область - это зубчатая фасция гиппокампа, отвечающая за формирование памяти. Это означает, что нейрогенез у взрослых млекопитающих хоть и в малых дозах, но существует. Следовательно, причина невозобновляемости мозга не в принципиальной остановке нейрогенеза, а в чем-то другом. Таким ключевым механизмом может оказаться отсутствие транспортных средств от места возникновения к конечному месту назначения нейробластов. Выяснилось, что у позвоночных место генерации нейробластов во взрослом и эмбриональном фенотипе и место их конечной локализации разъединены. Если иметь ввиду взрослый фенотип, то нейробласты мигрируют из вентральной/ субвентральной зон по клеткам радиальной глии (РГ), но если у всех позвоночных такая картина сохраняется пожизненно, то у млекопитающих РГ вскоре после рождения трансформируется в астроциты и мозг превращается в предмет одноразового использования. На основании этого факта выдвинута астроцитарная гипотеза старения млекопитающих (Бойко, 2007; Boyko, 2004). Она сводится к тому, что, их старение ни что иное, как генетическая болезнь со смертельным исходом. Ее причиной является приобретение в процессе эволюции тероморфной линии позвоночных всего лишь одного признака: - трансформации клеток РГ в звездчатые астроциты в постнатальный период развития, т.е. исчезновения эмбриональных радиальных путей миграции нейронов из пролиферативных зон к местам их конечной локализации в мозгу взрослых особей. Исчезновение РГ индуцирует каскад системных процессов, которые являются ничем иным как ВВМС индивидов у представителей этого класса позвоночных. Исчезновение клеток РГ запрещает замену исчерпавших жизненный ресурс нейронов - жестко специализированных клеток с ограниченными репаративными возможностями и сроком службы. По истечении определенного периода, в результате необратимых патологических изменений в нейронах (и особо в гормонсинтезирующих) начинает неуклонно и неблагоприятно изменяться уровень гомеостаза, что наносит ущерб системам жизнеобеспечения организма млекопитающих. Результатом становится прекращение жизнедеятельности. Сегодня эта ранняя схема (Бойко, 2007; Boyko, 2004) требует уточнения. Речь идет о явлении, впервые подмеченном в лаборатории Финча (Finch, 2002): с возрастом, клетки глии разрастаясь "душат" нейроны, - что видимо резко усиливает процесс старения. Как установлено, этот процесс индуцируется, фактором Зуева (Зуев и др., 2000, 2003) (а если называть вещи своими именами: то фактор Зуева - это и есть гормон смерти), который появляется у стареющих животных. Введение этого фактора молодым животным вызывает разрастание глии и ускоренное старение. Видимо, на каком-то, возрастном уровне гомеостаза (соответствующего возрастзависимого соотношения гормонов) включается продуцирование фактора Зуева и наступает период сенильности - быстротекущий конечный этап земной жизни человека. ГИПОТЕЗА МАКРУШИНА. АНЦЕСТРАЛЬНЫЕ АТАВИСТИЧЕСКИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРОГРАММЫ ВЫСШИХ METAZOA. ТРЕТЬЯ И ЧЕТВЕРТАЯ СХЕМЫ СТАРЕНИЯ.
По А.В. Макрушину (Макрушин, 2004; Макрушин, Худолей, 1991) механизмы старения и онкогенеза возник на этапе эволюции, когда нервной и эндокринной систем у Metazoa еще не было. Гипотеза А.В. Макрушина предполагает, что эволюционным предшественником онкогенеза является семельпарное бесполое размножение модулей колонии. В целом, А.В. Макрушин полагает, что первые виды Metazoa были сидячими низко интегрированными модульными колониями и, следовательно, в основании системы физиологической регуляции высших Metazoa лежат регуляторные механизмы сидячих колониальных видов, а физиологические механизмы сидячих видов, относящихся к разным эволюционным линиям, сходны. Модульный организм - донорно-акцепторная система. Питательные вещества от одного модуля передаются другим. Из-за этого происходит локальное старение, отмирание старых модулей. Старение модуля колонии - это постепенная инволюция его паренхимных клеток (клеток функционирующих органов). У модульных видов особью, обладающей уникальным генотипом, является возникшая из зиготы колония. Поэтому смерть модулей не ускоряет эволюцию, так как не ведет особь к гибели, а омолаживает ее. Каждый модуль, прежде чем умереть из-за старости, образует несколько дочерних модулей. Мотивационное возбуждение, формирующее механизм образования новых модулей и отмирания старых, вызвано потребностью колонии менять форму в соответствии с изменением окружения. А.В. Макрушин ссылаясь на Mart?inez, Levinton, 1992; Bell, 1992; Orive, 1995; Gardner, Mangel, 1997; Mart?inez, 1998, делает вывод, что благодаря замене старых модулей молодыми, особь как первых на Земле Metazoa, так и многих ныне существующих модульных видов была потенциально бессмертна. С участием бластогенеза формируется и функциональная система подготовки к неблагоприятному для жизни сезону года с целью выжить в ухудшающейся среде: - образуются диапаузирующие модули. У губок - это геммулы, у стрекающих - подоцисты, у мшанок - статобласты и хибернакулы, у внутрипорошицевых и асцидий - покоящиеся почки. При развертывании функциональной системы подготовки к сезонному ухудшению среды модули семельпарны. Сила, противостоящая внешним силам, стремящимся разрушить организм, - это совокупность его интегративных связей, то есть взаимодействий между дифференцированными в разных направлениях клетками. Любые внутрисистемные взаимодействия требуют энергозатрат. Чем больше в организме типов клеток, тем больше в нем межклеточных взаимодействий и тем больше энергии он тратит на поддержание своей структуры. Пока метаболизм колонии не нарушен и энергии для осуществления всех внутри организменных взаимодействий ей хватает, она может противостоять вредным влияниям. При ухудшении среды ее метаболизм нарушается, и его мощность оказывается недостаточной для этого противостояния. Поэтому при приближении неблагоприятного сезона, колония, чтобы уцелеть, подвергает все модули построенные из дифференцированных клеток инволюции. Питательные вещества, содержавшиеся в них, она направляет в бластогенные зоны. Клетки этих зон, закончив размножение, проходят лишь начальные этапы дифференцировки, после чего развитие модуля останавливается. В результате колония превращается в скопление бластогенических диапаузирующих ранних зародышей (БДЗ). Это упрощение ее строения обеспечивает сокращение числа интегративных внутри организменных связей, то есть снижение энергетических потребностей и предотвращение благодаря этому грозящей ей из-за энергетической недостаточности гибели. Снижение числа интегративных связей в колонии - это ее дезинтеграция. Адаптивная дезинтеграция - распространенное явление у примитивных беспозвоночных (Макрушин, 1996, 1997), впрочем, как и при малигнизации во время онкогенеза степень дифференцированности клеток уменьшается. Мотивационное возбуждение, приводящее к этому уменьшению, возникает потому, что наши модульные предки перед наступлением неблагоприятного для жизни сезона испытывали потребность упростить свое строение. Сопоставление процесса образования БДЗ с ростом опухоли убеждает, что онкогенез - это атавистическая функциональная система семельпарного бесполого размножения модуля колонии. Онкогенез, как и старение, - это переход организма в модульное состояние, а опухоль - бластогенная зона, атавистический растущий готовящийся к диапаузе модуль (Макрушин, 2004; Макрушин, Худолей, 1991). Другими словами при онкогенезе унитарный организм превращается в модульный; между возникшими модулями устанавливаются донорно-акцепторные связи, где донором является организм в целом, а акцептором - опухоль. В последнее время получены убедительные доказательства правоты идей Макрушина - Худолея: - доказано опытным путем, что раковые клетки при определённых условиях могут превратиться в нормальные. Исследователи брали ядра от раковых клеток кожи (меланомы), и помещали их в яйцеклетки мыши, которые начинали развиваться, как будто были оплодотворены. Из эмбрионов извлекали СК и помещали в здоровые бластоцисты мыши. Некоторые из этих эмбрионов развились в здоровых мышей. Важно отметить, что СК от клонированной меланомы были включены в большинство, если не во все ткани взрослых мышей (Hochedlinger et al., 2004). Если раковые клетки могут развиться в нормальные здоровые клетки, то этот факт доказывает гипотезу Макрушина - онкогенез не результат накопления мутаций, а включения генетической программы. Рак, видимо, начинается, когда некоторые гены видоизменяются благодаря эпигенетическим процессам, причем последовательность ДНК сохраняется . Третья схема старения А.В. Макрушин (2000), заметил, что не старение делящихся клеток является причиной смерти от старости, поскольку она наступает до исчерпания репликативного лимита. Рассматривая процессы старения у беспозвоночных, автор указывает, что у находящихся близко к основанию филогенетического дерева сидячих колониальных видов Metazoa разрушение жизненно важных органов - составная часть нормального онтогенеза. Оно сопровождает приспособление к ухудшению среды обитания и бесполое размножение. Во время благоприятного периода рождалось несколько поколений клонов - модулей колонии. Появление такого модуля начиналось с образования зоны деления клеток - зоны бластогенеза. В этом месте формировался новый модуль: клетки в зоне бластогенеза утрачивали свою специализацию и приступали к активному делению, а затем специализировались. Старый модуль мог отмереть, отдавая ресурсы новому. Таким способом, по А.В. Макрушину, колониальный организм омолаживается без изменения своего генетического портрета. Но, в ходе эволюции обратимость этих деструктивных процессов была утрачена, а значение их изменилось. Один из них, а именно инволюция, стал вызывать смерть от старости. У клональных унитарных видов организмы тоже подвергаются старческой инволюции и умирают. Так, у турбеллярий и олигохет описана смерть от старости родительского организма после ряда актов бесполого размножения (Иванова-Казас, 1977; Martinez, Levinton, 1992). Общеизвестно, что при старении происходят необратимые накопления изменений, неблагоприятно действующих на приспособленность организма, снижающих его репродуктивные возможности и увеличивающих риск смерти. У клональных модульных и унитарных видов старческая инволюция, вызывающая эти необратимые изменения, уже есть, но она еще не обязательно приводит к гибели уникальной генетической индивидуальности - колонии или клона. Деструктивные процессы, происходящих при старении унитарных видов: - производные старческой инволюции "ненужных" модулей модулярных видов. Эволюционно, они возникают, когда в связи с повышением целостности организма способность к бесполому размножению утрачивается, онтогенез стает необратимым, а организмы - унитарными. Старческая инволюция модулярных Metazoa является, вероятно, эволюционным предшественником старческой инволюции унитарных видов. Причиной старческой инволюции тканей у модулярных видов, может быть воздействие бластогенной зоны. Далее А.В. Макрушин умозрительно, и кажется, безосновательно утверждает, что эволюционно унитарный организм - это модуль колонии, утративший способность размножаться бесполо, у которого пролиферирующая соединительная ткань, замещающая клетки жизненно важных органов, является гомологом бластогенной зоны. При старении (развертывании атавистической функциональной системы итеропарного бесполого размножения) соединительная ткань (атавистические бластогенные зоны) воздействует на паренхимные ткани. Это воздействие осуществляется путем установления донорно-акцепторных связей. Донорами становятся паренхимные ткани, а соединительная ткань - акцептором. Но, большинство ныне существующих высших унитарных животных метамерны (кольчецы, членистоногие) или проходят стадию метамерности в ходе эмбриогенеза (позвоночные). И поэтому существует точка зрения, что современные высшие унитарные животные не что иное, как модульные животные, потерявшие апикальную точку роста и состоящие из строго генетически определяемого количества специализированных модулей (сегментов, сомитов и т.д). Возникновение, а также история развития этой идеи прекрасно представлена в превосходной монографии О.М. Ивановой - Казас (1995): в настоящее время идею о том, что унитарное строение животных - результат специализации модулей поддерживают Г.П. Короткова (1979) и Н.Н. Марфенин (1999). Помимо всего прочего, эту точку зрения поддерживает еще и тот факт, что даже такие унитарные животные как млекопитающие в начальных стадиях эмбриогенеза проявляют свойства модульных организмов. По О.М. Ивановой-Казас (1977) млекопитающие - унитарные организмы, но, на стадии бластулы они могут стать модульными. Яркий пример: однояйцовые близнецы - результат бесполого размножения бластулы. Фактически эти однояйцовые близнецы - два модуля, хотя они в последующем эмбриогенезе теряют качества модульных организмов т. к. размножаться могут лишь гаметами (хотя на стадии бластулы и бесполо). Как ни логична гипотеза А.В. Макрушина, мы все же придерживаемся второй точки зрения, что современные высшие унитарные животные не что иное, как модульные животные, потерявшие апикальную точку роста и состоящие из строго генетически определенного количества специализированных модулей, а не "освободившийся из плена колонии" одиночный модуль. Безусловно, нужно согласиться с А.В. Макрушиным в том, что сидячий образ жизни первых на Земле Metazoa ограничивал их возможности использования ресурсов среды. Поэтому отбор поддерживал возникновение свойств, позволявших активно перемещаться. Также необходимо согласиться и с тем, что дальнейшая эволюция этих существ сопровождалась ростом физиологической и морфологической целостности особи. И все же метамер, сомит, сегмент - на наш взгляд - специализированный модуль. Специализацияпроизошла, видимо, где-то в довендское время, ибо как общеизвестно, большинство Metazoa Венда были уже сегментированы. Тем не менее, мы можем наблюдать "остаточную модульность" у ряда ныне существующих животных. Хорошо известно, что ряд полихет, например Pygospio elegans наращивают сегменты в течение всей жизни, на фоне того, что у других полихет, например Nereimyra punctata наблюдается постоянное число сегментов. Нам представляется, что при эволюционном переходе от модульных к унитарным организмам, скорее вырождались модульные свойства у подвижных модульных (колониальных) организмов, чем получал "свободу" отдельный модуль. Видимо этот процесс имел место, где-то в Венде или раньше, когда модули (метамеры) подвижного колониального метамерного животного переступили верхнюю границу колониальной организации, эволюционно превратившись в унитарное метамерное животное (особь высшего порядка) напоминающее современных кольчецов и вторичноротых. Под вырождением модульных свойств, мы понимаем утрату на определенной фазе онтогенеза точки апикального роста и стабилизацией морфологического дизайна организма в т.ч. и его геометрической формы. Да, феномен возрастзависимого замещения клеток паренхимы соединительной тканью в организме млекопитающих имеет место. Но, природа этого явления, кажется иная, о чем речь шла выше. Тем не менее, у низших форм старение и возрастзависимые изменения в тканях все же происходят, и посему, кажется, более логично объяснять эти явления донорно-акцепторными взаимодействиями между вырожденными модулями, которые у колониальных (модульных) видов действительно имеют место. Необходимо отметить, что в отличие от других представленных схем старения в этой работе, которые хорошо прослеживаются при старении тех или иных видов метазой, а современная база данных биологической науки имеет неопровержимые доказательства их существования, то данная (третья) схема старения во многом гипотетична. Нам не известны молекулярные и клеточные механизмы вызывающие этот процесс , если таковой имеет месту среди унитарных метазой. К вопросу о существовании видов с ПС, а также устойчивых к раку. Как выше упоминалось, среди филогенетических ветвей позвоночных нестареющие виды встречаются у рыб, хвостатых амфибий, черепах, и возможно, у птиц. В то же время не известен ни один нестареющий вид тероморф, ни в палеонтологической летописи, ни среди ныне живущих млекопитающих. А в целом среди видов высших унитарных метазой виды с ПС не встречаются также и среди насекомых, круглых червей, - т.е. среди групп метазой которые имеют постмитотичный дизайн, или другими словами: - у которых реализована первая или вторая схема старения. Тем не менее, - среди групп метазой в дизайне которых отсутствуют постмитотичные ткани, наряду с видами с ПС существуют и стареющие виды. Например, среди позвоночных к таковым относятся все филогенетические ветви, за исключением млекопитающих. Если предположить (а оно видимо, так и есть), что причиной старения таких видов является исключительно анцестральная атавистическая генетическая программа старения А.В. Макрушина, то нельзя не сделать вывод, что такую программу можно отключить - о чем свидетельствует то, что например ряд видов двойников в Роде Морской окунь (Sebastes) отличаются только тем, что одни из них стареют, а другие нет. Значит, эволюция смогла каким-то образом выключить программу Макрушина, тот же вывод можно сделать относительно видов, у которых практически отсутствуют случаи заболевания раком. Ставшая вредоносной в процессе эволюции генетическая программа семельпарного размножения (рак) у этих видов видимо, отключена или утеряна или ингибирована. Среди млекопитающих к относительно устойчивым к раку видам принадлежат шимпанзе (Puente, 2006), морские свинки, а среди рыб - акулы и скаты (Chivian, 1993). Поэтому, если такие процессы дезактивации (ингибирования или выключения) вредоносных генетических программ ряде случаев произошли эволюционно, то есть надежда, что нечто подобное можно вызвать искусственным путем. В этом аспекте нельзя не упомянуть академика В.П. Скулачева, который в своих бесчисленных интервью СМИ утверждает, что старение (феноптоз) можно отменить, и человек вскоре получит потенциальную возможность жить до 800 лет. Как видно из представленного материала, такая возможность открывается для всех позвоночных, за исключением млекопитающих с человеком включительно, из-за наличия более эффективной программы старения. Четвертая схема старения, - механизмы борьбы с канцерогенезом. Семельпарное бесполое размножение - эволюционный предшественник онкогенеза, в модулях колониальных примитивных форм начинается под влиянием неблагоприятных факторов окружающей внешней среды. Другими словами: эта генетическая программа включается в тот момент, когда модули колониального организма перестают удерживать филогенетически определенный уровень гомеостаза или метаболизма. Видимо, стабильный, неоптимальный для включения атавистических механизмов бесполого семельпарного размножения гомеостаз, предотвращает подобные процессы, поэтому среди животных с неограниченным ростом можно найти много видов с ПС и таким же уровнем канцерогенеза, ибо у этих животных в течение всей жизни происходит физиологическая регенерация нервных клеток, в том числе и гормонсинтезирующих. А что собой представляет организм млекопитающего, например человека имеющего постмитотичный мозг. По мере исчерпания жизненного ресурса нейроэндокринных клеток уровень гомеостаза человека постоянно изменяется (Дильмановский процесс), и видимо, в какой то точке жизненного пути наступает час Х, когда изменения в гомеостазе начинают вызывать включение атавистических механизмов бесполого семельпарного размножения в СК. Единственный путь увеличения ПЖ при таких обстоятельствах - истребление СК и их клонов, чем видимо и занята наша иммунная система. Видимо в момент возникновения постмитотичного мозга первые млекопитающие или их ближайшие эволюционные предшественники были мелкоразмерными короткоживущими формами, и определенное время такое положение дел было эволюционно терпимым. Но, в период, начиная с ранней Юры - Эоцен в атмосфере удвоилась удельная доля кислорода, и млекопитающие воспользовались шансом, который дала им Природа. Как полагает Пол Фалковски (Falkowski et al., 2005), неожиданное насыщение атмосферы планеты кислородом дало млекопитающим эволюционный толчок. Такой вывод обоснован измерением содержания стабильного изотопа углерода 13C - побочного продукта процесса фотосинтеза - в образцах грунта, взятых из расположенных на большой глубине донных отложений возрастом 205 миллионов лет. Анализ образцов показал, что примерно 40 миллионов лет назад концентрация кислорода в атмосфере поднялась с 10%, до более чем 23%. Рост концентрации кислорода сопровождался появлением крупных плацентарных млекопитающих, вроде гигантских трехметровых ленивцев и саблезубых тигров. У теплокровных большая масса тела позволяет снизить метаболическую нагрузку на организм, что само собой должно увеличивать ПЖ, о чем в деталях речь пойдет ниже. Но, эволюция состоялась, и исключить из эволюционного дизайна млекопитающих запрет на репарацию нервной ткани и тем самым отменить большинство феноменов связанных с их старением стало невозможно. Судя по последним данным (Ji et al., 2006; Martin, 2006), рассвет млекопитающих, который начался с начала Юрского периода, или даже с Триаса сопровождался переходом значительной части форм в средний и большой размерный класс. И что интересно, хозяева древних эпох - динозавры - вовсе не мешали их эволюции. "Взрыв гигантомании" состоялся около 40 миллионов лет назад. Габаритам первых гигантских млекопитающих могли позавидовать иные динозавры. Видимо, сугубо метаболических "мер" по увеличению ПЖ оказалось недостаточно. Более того, увеличение удельной доли кислорода, очевидно, еще более сократило и так очень маленькую ПЖ млекопитающих. А увеличить ПЖ в эпоху "гигантомании" для млекопитающих было насущной необходимостью - ведь за год или за два не вырастешь в размеры со слона и не выносишь гигантского детеныша. Эволюционное решение оказалось неожиданным - усилением иммунной системы вызывающее истребление значительной части СК в период постнатального онтогенеза. Следует признать, что именно эта иммунологическая новация действительно отладила систему жизнеобеспечения организма млекопитающих, до такой степени, что ряд видов, в частности человек и гренландский кит могут дать фору по ПЖ некоторым не проявляющим признаков старения видам иных таксонов. Хотя о потенциальном бессмертии в данном случае не может быть даже и речи. Недавние публикации, кажется, подтверждают представленную гипотетическую картину, так Рендо (Rando, 2005), утверждает, что СК есть практически во всех тканях взрослых млекопитающих, но их так мало, и к тому же они плохо выполняют свои обязанности, - видимо через то, что они стареют. Вывод, может быть только один: - по крайней мере, у млекопитающих существует система подавления (назовем это так) стволовой функции. Этот вывод, кажется, подтверждают и эксперименты Хебер-Катц на мышах линии MRL. Мыши этой линии имеют поврежденную иммунную систему (отсутствие Т клеток) и неограниченные регенерационными способности, хотя и живут намного меньше дикого типа. Вывод из своих опытов Хебер-Катц сделала такой: регенерация присуща только животным с уничтоженными Т - клетками, а млекопитающие имеют такие же необходимые для регенерации тканей гены, как и земноводные, но Т - клетки не позволяют этим генам работать. Значит, именно в иммунной системе коренится разгадка феномена регенерационных способностей. Хебер-Кац - отмечает, что за способность мышей к регенерации отвечает около десятка генов. Она до сих пор исследует механизмы функционирования этих генов, однако, почти уверена, что у человека есть похожие гены. Если дословно, то Эллен Хебер-Кац недавно заявила: - "Мы проводили эксперименты, в ходе которых ампутировали или наносили травму различным органам, таким как сердце, пальцы, хвост и уши, и наблюдали, как они отрастали заново, - рассказывает она: - "Это довольно примечательно. Единственный орган, который не вырос снова, это мозг". Была также продемонстрирована возможность регенерации мышечной ткани миокарда после его инфаркта у MRL мышей. При этом сократительная способность сердца восстанавливалась полностью, не было и рубцовых изменений. Т.е. миокард MRL мышей обладает уникальной особенностью полностью регенерировать. Было обнаружено 6 локусов на 5 хромосомах, ответственных за данный тип регенерации. Опираясь на эти данные, исследователи провели эксперимент, заключающийся в индуцировании инфаркта правого желудочка у мышей MRL и мышей контрольной группы. Через 5 дней и в той и в другой группе отмечались воспалительные и инфильтративные изменения, но у мышей MRL группы они протекали в более "мягкой" форме. Через 2 месяца было проведено микроскопическое исследование миокарда. О наличие перенесённого инфаркта можно было догадываться по наличию следов соединительной ткани "по кромке" зоны инфаркта. Сама же зона состояла из абсолютно нормальной мышечной ткани. Было сделано предположение, что образование рубца у MRL мышей является лишь фазой течения инфаркта, затем следует замещение его нормальными волокнами (Leferovich et al., 2001). С точки зрения астроцитарной гипотезы старения млекопитающих в этом феномене ничего удивительного нет, так как с одной стороны запрет на репарацию нервной ткани осуществляется элиминацией клеток РГ глии в начале постнатального периода, а с другой стороны, общеизвестно, что ЦНС является иммунологически "привилегированной" зоной, изолированной от системы иммунитета гематоэнцефалическим барьером, где развитие иммунных реакций в норме ограничено. И поэтому мозг в значительной степени защищен, как от "работы" иммунной системы, так и от эффектов ее модуляции. Элен Хебер-Катц полагает, что позвоночные изначально имели два способа исцеления от ран - иммунную систему и регенерацию. Но в ходе эволюции обе системы стали несовместимы друг с другом - и пришлось выбирать. Хотя регенерация может на первый взгляд показаться лучшим выбором, но Т - клетки для нас насущней. Ведь они - основное оружие организма против опухолей. Какой смысл быть способным отращивать себе заново потерянную руку, если одновременно в организме будут бурно развиваться раковые клетки? Таким образом, иммунная система, защищая организм от инфекций и рака, одновременно подавляет его регенеративные функции, и таким образом вносит свой вклад в старение организма. Более того с возрастом неблагоприятные изменения гомеостаза могут усугубить эффект иммунного подавления стволовой функции. Тем не менее, это очень важная функция, ибо MRL мыши живут намного меньше, чем обыкновенные, впрочем, как и нокаут гена p16INK4a предотвращая саморазрушение ряда типов СК мышей, увеличивает частоту случаев рака (Beausejour, Campisi, 2006). МОДУЛЯЦИЯ ВИДОВОЙ МПЖ В ПОСТМИТОТИЧНЫХ ДИЗАЙНАХ СТАРЕНИЯ
Принцип нестарения у организмов с ПС - это постоянная замена "испорченных" клеток новыми, утеря этой способности организмом в целом или организующим или жизненно-важным центром унитарного организма - означает его старение и смерть. Тем не менее, необходимо получить ответ на вопрос, почему при общей схеме (все клетки организма постмитотичны, например, у насекомых) или млекопитающих, у которых постмитотична только нервная ткань ПЖ такая разная: у млекопитающих МПЖ варьирует от 3 лет у мыши (Mus muscuius) до 211 лет у гренландского кита (Balaena mysticetus) (George, Bada, 1999). А у имаго насекомых МПЖ - от нескольких часов до 60 лет у особей основателей колонии, среди ряда видов термитов. Это говорит о том, что несмотря на общность схем старения они эволюционно подвергаются модуляции. Еще в 1908 году М. Рубнер обратил внимание на то, что ПЖ млекопитающих линейно зависит от размеров тела. Действительно, так как масса возрастает пропорционально линейным размерам, взятым в кубе, а площадь - в квадрате, то организм крупных теплокровных, например кита, для поддержания температуры с расчета на единицу массы тела требуется меньше энергии, чем на "прогрев" организма мыши, ввиду несоразмерности соотношения массы и поверхности тела. Поэтому у крупных млекопитающих гораздо более низкий уровень обмена веществ по сравнению с мелкоразмерными. Оказалось, что крупные млекопитающие живут дольше, чем мелкие. Эта закономерность положена в основу энергетического правила поверхности - гипотезы старения Рубнера (Rubner, 1908). Самым интересным результатом этих исследований оказалось, что за немногими исключениями представители различных видов млекопитающих в течение жизни используют примерно одинаковое количество энергии на единицу массы - 200 ккал/г. Поэтому высокий расход энергии у мыши приводит к тому, что она быстрее исчерпывает отведенные ей энергетические ресурсы, чем слон, и срок её жизни намного короче. Астроцитарная гипотеза предполагает ограниченную жизнеспособность постмитотичного мозга млекопитающих. Выше было продемонстрировано, что жизненный потенциал большинства тканей млекопитающих намного превышает МПЖ их организма в целом. Другими словами, умирая, мозг млекопитающих убивает остальную сому (Бойко, 2007; Boyko, 2004). Поэтому, видимо, эти 200 ккал/г ограничивают жизнеспособность только мозга млекопитающих и указывают на единый механизм их старения. Очевидно, что если жизнеспособность мозга ограничена объемом использованной энергии, то тогда эволюционное модулирование видовой МПЖ возможно только двумя путями: снижение метаболической нагрузки, т.е. увеличение массы тела, или многократное дублирование клеток, которые незаменяемые, т.е. увеличение размеров мозга. Энергетическое правило Рубнера было подтверждено в исследованиях Захера на 63 видах млекопитающих, но более строгая зависимость наблюдалась в том случае, если принимался во внимание индекс цефализации, - отношение массы мозга к массе тела в степени 2/3 (Sacher, 1977, 1978). Эти данные указывают, в частности и на то, что ПЖ в постмитотичных схемах старения связана с механизмами продуцирования энергии, следовательно, в таком случае возможен и третий путь модулирования ПЖ - модулирование продуктами генов связанных прямо или косвенно с клеточной энергетикой. Действительно, огромный разброс ПЖ насекомых объяснить изменением массы тела в их эволюции невозможно. Этот факт видимо, наиболее ярко демонстрирует существование генов, которые влияют на долголетие. Хорошо известно, что нокаут некоторых генов может увеличивать или уменьшать ПЖ. Таким же эффектом может обладать повышенный уровень экспрессии гена или его какого-либо аллеля. Видимо существует две категорий генов, влияющих долголетие. 1. Гены, являющиеся "причиной" старения. Например, у млекопитающих таковыми видимо являются ген или гены, вызывающие трансформацию клеток радиальной глии в астроциты. У долгоживущего человека этот процесс начинается в конце внутриутробного развития, и растянут в течение примерно шести лет с момента развития, а у короткоживущей мыши этот процесс занимает несколько дней. Это, кажется, очень хороший пример эволюционной модуляции ПЖ. Гипотетически, если научиться искусственно модулировать этот признак, то можно ожидать революции в геронтологии. 2. Гены, которые модулируют СПЖ и МПЖ влияя на каскад процессов индуцированных генами старения первой категории. Такие гены были обнаружены у мышей нематод и дрозофил, которые (1) регулируют ответ на гормон роста, передачу сигнала IGF-1 и ответ на стресс и т.д. Они вмешиваются в процесс старения, регулируя механизмы, модулирующие скорость старения. Например, долгоживущие карликовые мутантные мыши Снелл (Pit1dw) у которых замедлено старение иммунной системы, формирование перекрестных сшивок коллагена, замедлено развитие летальных заболеваний и случайных патологических процессов; (2) гены влияющие на скорость старения определяемую функцией кодируемых ими белков. Примером могут быть гены, кодирующие белки репарации или предотвращающие повреждение компонентов клетки. При некоторых условиях естественно встречающиеся аллели таких генов могут изменять скорость старения. Таким эффектом, обладает ген метионин сульфоксидредуктазы (Moskovitz et al., 2001; Ruan et al., 2002). Поскольку такие гены существуют у мышей, вполне вероятно, что такого рода гены, например гены репарации ДНК или антиоксидантной защитной системы, могут влиять на долголетие. Хекими и сотрудники добились увеличения в 5,5 раза ПЖ нематоды Caenorhabditis elegans. Это происходило в результате мутации в генах инсулинового рецептора Daf-2 и фермента, катализирующего конечный этап биосинтеза KoQ. Кэньон и ее коллеги достигли еще большего (в семь раз) эффекта, выключив синтез Daf-2 и белков, ответственных за ПР. При этом не было отмечено никаких отличий в жизнедеятельности животных-долгожителей [Arantes-Oliveira et. al., 2003.]. Пеличчи и сотрудники [Migliaccio et al., 1999; Trinei et al., 2002; Napoli et al., 2003; Giorgio et al., 2004] обнаружили, что мутант мышей по гену белка p66Shc живет на 30% дольше, а полученные из таких животных фибробласты не отвечают на перекись водорода включением программы апоптоза. У мышей дикого типа была выявлена такая цепь событий: АФК повреждение ДНК р53 стабилизация p66Shc [p66Shc] открытие пор во внутренней митохондриальной мембране массовый митоптоз [АФК] апоптоз In vivo нокаут гена p66Shc вызывает понижение степени окислительного повреждения как митохондриальной, так и ядерной ДНК в легких, печени, селезенке, коже, скелетных мышцах и почках, но не в мозге и сердце. Это коррелирует с содержанием "белка смерти" в различных органах, которое оказалось наиболее низким в мозге и сердце [Migliaccio et al., 1999; Trinei et al., 2002; Napoli et al., 2003; Giorgio et al., 2004].. Эволюционное возникновение механизмов феноптоза.
Не хватит места для цитирования источников, в которых доказывается или опровергается возможность отбора по такому признаку как феноптоз. Из выше изложенного следует, что постмитотичность, по всей видимости, главный признак наличия механизмов феноптоза. Но, мог ли этот признак возникнуть у Metazoa как самодостаточный механизм феноптоза? Какие функции выполняет у насекомых постмитотичность? Нетрудно догадаться - на фоне того, что значительная часть членистоногих сохраняет непрерывный рост в течение жизни, то переход к полету требовал фиксированного видоспецифичного размера тела. Наиболее простое решение - постмитотичность тканей организма. Такая схема per se определяет старение и возрастзависимую смерть. Но, однажды возникнув такой механизм невозможно элиминировать, ибо он мультифункционален по ряду жизенеобеспечивающих функций, что в целом противоречит выводам Боулса (Bowles, 1998) о возможной дезактивации механизма старения в эволюционной перспективе. Боулс (Bowles, 1998), полагает, что генетический дрейф в ограниченных популяциях ведет к гомозиготности, а отбор изменяет вектор дрейфа в аллелях, которые увеличивают жизнеспособность того или иного фенотипа в зависимости от направления давления отбора. Старение, ускоряя смену поколений в популяции, ускоряет получение выгоды от этого процесса, что в свою очередь вызывает развитие механизмов старения. Наиболее распространенными эпизодами давления на отбор были периоды хищничества. Эффективная защита от хищников позволяет развиваться исключительно долгой ПЖ. Без эпизодического хищничества старение не обеспечивает никаких преимуществ, и системы старения дезактивируются ввиду выгоды от увеличения репродуктивного потенциала. Периоды выгоды от старения были периодами развития систем старения. С этой точки зрения предполагается, что постулат Медоуэра: если в естественных условиях большинство организмов гибнет раньше, чем успевает состариться, то механизм старения не имеет практического значения для вида, и поэтому не мог быть отобран эволюцией (Medawar, 1952), неприменим ко многим видам в определенные периоды их филогенеза (Bowles, 2000). Видимо, необходимо уточнить вывод Боулса - ввиду невозможности элиминации мультифункционального механизма старения - в эволюционной перспективе происходит не дезактивация, а его модуляции. Более того, феноптоз давал невероятные эволюционные преимущества, так как ускорял эволюцию и ввиду этого успех в адаптивной радиации. Так как эволюционный тормоз ПР снимается механизмом феноптоза и поэтому (если судить по количеству видов) млекопитающие, круглые черви и насекомые, доминирующие в наши дни группы животных. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Даже грубая систематизация данных современной биологической науки (как в этой работе) позволяет отодвинуть клеточные процессы, которые положены в основу разнообразных гипотез старения: генерация реактивных форм кислорода, укорочение теломер, апоптоз и т.д. из изначальных (первичных) причин старения во вторичные, третичные или вообще малозначительные причины (факторы) старения. ВЫВОДЫ
1. Старение - это реализация генетической программы, которая зачастую представлена в геноме в неявном виде, определяющая тот или иной механизм самоуничтожения особи. 2. Старение и смерть от старения не обязательный, но очень желательный атрибут существования многоклеточных организмов с ПР, так как в фазу становления вида оно облегчает процессы видообразования тем самым, ускоряя радиацию филогенетических групп. Другими словами, наличие механизма внутреннего самоуничтожения дает отдаленные эволюционные преимущества - ускорение эволюционного процесса и темпа замены одних видов на другие, что создает предпосылки для эволюционного прогресса. 3. Прогресс биологии старения требует незамедлительного пересмотра ряда часто бессознательных догматов метабиологии, господствующих среди геронтологов; консерватизм в этом отношении совершенно неуместен. Ревизия основных положений биологии старения потребует огромной коллективной работы. Но она сулит большой прогресс науки. ЛИТЕРАТУРА
|