Клуб выпускников МГУ: Большая уборка

«Можно просто время от времени убивать предраковые клетки. Например, раз в несколько лет делать превентивную, очистительную терапию», - говорит Андрей Гудков, научный директор Онкологического института имени Розвелла Парка в Буффало, США

Исследование природы рака и биотек - две страсти, способные по отдельности поглотить человека целиком.Андрей Гудков, один из самых успешных российских биологов, ныне живущих за рубежом, научный директор Онкологического института имени Розвелла Парка в Буффало, США, соединяет в жизни обе эти темы. В свое время он с друзьями сделал стартап в этой области, поскольку не хотел слишком рано отдавать в руки равнодушных менеджеров открытия, в которых видел зерна, способные дать невиданный урожай. Одно из этих семян может взойти в России.

- Андрей, вы ведь изначально ученый-теоретик, как вас занесло в биотек?

- До конца 90-х годов я даже не думал, что буду заниматься лекарствами. Более того, в университете, где я учился в 80-е годы, само собой подразумевалось, что прикладная наука - это что-то не совсем чистое.

- В каком-то смысле да. Сварганив что-то утилитарное, истинного механизма явления ты скорее всего не поймешь. Ну а медицина вообще удел талантливых ремесленников. В чем-то я, конечно, утрирую эту точку зрения, но смысл был таков. Считалось, что настоящее занятие ученого - постигать механизмы явлений. Есть даже термин «редукционистская наука». Ты делишь сложное на простые части, как будто разбираешь будильник. Когда мы учились, наука была именно в таком состоянии - мы исследовали, что из чего состоит. А сейчас пришли к новой фазе знания. Большую часть моей научной жизни роль гипотезы в биологическом исследовании была в том, чтобы вдохновить ученого на эксперимент, который покажет, что она неверна, но позволит предложить новую. Привыкаешь к тому, что реальность много сложнее твоего представления о ней. И вдруг однажды ты выдвинул гипотезу, проверил - и вылечил лабораторную мышь! Этот момент меняет психологию исследователя навсегда. Ты уже не можешь вернуться к состоянию ребенка, разбирающего будильник. Оказывается, механизм можно починить, а можно придумать новый. Инженер, создающий новое, - это следующий, более высокий уровень после ученого. Это слово было девальвировано в советской стране армией технических служащих на инженерных ставках. Но на самом деле нет ничего интереснее, чем придумывать то, чего раньше не было.

- В конце 90-х годов был уже довольно хорошо изучен один из механизмов, предохраняющих человека от рака. Мы знали о так называемом страже генома, белке p53. Оказалось, что он, включаясь в ответ на повреждения ДНК, способен дать сигнал к запуску апоптоза - программируемой клеточной смерти.

- Благодаря этому механизму клетки с ошибками генома, которые то и дело появляются в организме, удаляются из него?

- Если отдельная клетка ошиблась, она может убить себя «собственными руками», с помощью апоптоза. Но представьте себе ситуацию, когда мы спровоцировали ошибиться миллиарды клеток. Если все они будут дружно кончать жизнь самоубийством, плохо получится.

- Любое воздействие, повреждающее ДНК, в том числе лечение рака радиацией и химиотерапией. Иногда трудно сказать, от чего люди больше страдают - от болезни или от лечения. Тогда я подумал: а если на время остановить механизм клеточного самоубийства? Может быть, это позволит организму перенести очень высокую дозу радиации, потому что клетки не уйдут в апоптоз? Ведь именно так поступают опухоли, «выключая» ген p53. В 1998 году эта идея казалась нелепой, ведь она противоречила «светлому облику» стража генома. Однако результат проверки этой гипотезы был ошеломляющим: мышь, которой мы вкололи вещество, блокирующее активность р53, проявила устойчивость к радиации.

- До лекарств было еще далеко. Ингибитор р53 отлично защищал кроветворную систему, но не мог спасти кишечник от радиации и химиотерапии. И мы стали думать дальше, решив еще раз поучиться у раковых клеток. Идея здесь была такая. Одна из первых вещей, которую учатся делать раковые клетки, - отключать у себя функции апоптоза, чтобы «развязать себе руки» для накопления новых мутаций. Я пытался сообразить: а может, кому-то в природе уже было выгодно придумать собственный способ борьбы с апоптозом? Ответ был - да. Кому? Тем, чья жизнь зависит от жизни клетки. Вирусам. Почему? Им нужно время, чтобы клетка не умерла слишком рано и они могли дать потомство, закончив свой репродуктивный цикл. Поэтому первое, что делают все вирусы за редчайшими исключениями, попадая в клетку, это снимают часовых - блокируют апоптоз.

- Увы, это было невозможно. Вирусы синтезируют антиапоптозные белки внутри клетки. А мы не умеем доставлять их внутрь нее. Получалось, что идея‑то хорошая, а доставить в клетку белок нельзя. Я на пару лет затих с этой мыслью. Но потом подумал: может, есть другие микроорганизмы, которые живут не внутри, а на поверхности клеток, но так же сильно зависят от них? Они должны были найти механизм, чтобы блокировать апоптоз снаружи. И тут мне вспомнилась история, случившаяся в середине 80-х годов, когда я работал в московском Онкоцентре. Мы с Борисом Копниным, нынешним директором НИИ канцерогенеза того же центра, обнаружили тогда факт, которого в свое время просто устыдились. Мы получили клетки, у которых был ранее неизвестный механизм устойчивости к химиотерапевтическим препаратам. Разобравшись, мы к своему ужасу поняли, что устойчивость связана с хроническим заражением клеток микоплазмой, мельчайшей из бактерий. Это называлось - грязь в образцах. Клетка с микоплазмой на поверхности для биолога все равно что человек, у которого появились вши.

- Апоптоз эту «завшивевшую» клетку не берет?

- Именно. Но оценил я значение этих опытов только через 20 лет и начал систематически искать антиапоптозные факторы у бактерий. Вышло, что один из первых радиопротекторов, которые мы сделали, был продуктом микоплазмы. В результате мы открыли целое направление - стали проверять микрофлору, обычно присутствующую у человека. Например, мы берем белок кишечной палочки, из которого сложен ее жгутик. Нашему иммунитету, имеющему дело с этим или подобными белками сальмонелл на протяжении миллионов лет, нет смысла каждый раз заново обучаться, встречая их. Поэтому в нашем геноме закодирован аппарат узнавания этих жгутиков, так называемый толл-лайк рецептор 5. Этот аппарат нужен для того, чтобы узнавать, что бактерия проникла в ткань. Как только ее обнаружат, начинает работать белок NF-kappaB, включающий программу врожденного иммунитета. Однако этот же белок временно выключает апоптоз: если нужно отразить нападение врага, не до самоубийства. Мы использовали этот механизм. Что получили в результате? Можно взять ничтожную дозу белка, из которого сложен жгутик сальмонеллы, ввести его под кожу мыши, и она примерно через полчаса станет устойчивой к летальным дозам радиации. При этом будут защищены и кишечник, и кровь.

- Быстрее всего было зарегистрировать этот препарат как средство гражданской обороны - для защиты человека от радиации. Просто потому что так устроена бюрократическая система утверждения лекарственных средств. Параллельно мы начали в США медицинскую программу. Сейчас проводим клинические исследования.

- Сюда мы привезли другие вещества из разряда прямых противоопухолевых агентов. Есть надежда, что они станут первыми из средств активной профилактики рака. Впрочем, мы начали разрабатывать их с более скромной целью. Мы хотели научиться включать в раковых клетках выключенный белок p53, чтобы вызвать у них апоптоз и уничтожить опухоль.

- Выключить - я представляю. Можно блокировать какой-то рецептор. Но как включить белок?

- Мы с Катей Гуровой, работающей в нашем институте и сыгравшей ключевую роль в этой разработке, обнаружили, что во многих опухолях белок p53 физически сохраняется, но его функция заглушена приобретенным опухолевой клеткой механизмом. Что делать? Вроде бы искать механизм. Но мы люди нетерпеливые и поступили по-другому: провели скрининг перебором. По очереди добавляли к клеткам сто тысяч молекул разных химических соединений, надеясь, что какое-то сработает.

- Научным здесь был сам метод детекции разбуженного р53. К тому же победителей не судят. В современных условиях на проверку ста тысяч соединений уходит всего лишь месяц работы. В результате мы нашли десяток работающих химических соединений. Одно из них подозрительно напоминало хорошо известное и забытое лекарство, которое использовалось с конца 30-х до начала 70-х годов прошлого века для лечения малярии. Очень дешевое, кстати. Мы синтезировали его заново и обнаружили, что оно является изумительным активатором p53 в опухолевых клетках и может запускать в них механизм апоптоза. А позже выяснилось, что если бы мы пошли традиционным научным путем, то никогда не пришли бы к результату, который получили.

- «Ненаучно» найденные соединения привели нас к цели, о которой нельзя было догадаться. Изучая нашу находку, мы обнаружили, что помимо р53 она бьет как минимум еще по двум целям. Однако найденные вещества принадлежали к ДНК-интеркаляторам: их молекулы «застревают» в промежутках между нитями двойной спирали ДНК. Проблема в том, что они, как правило, вызывают мутации. Поэтому любая крупная фармацевтическая компания сразу поставила бы крест на таком веществе, сочтя его бесперспективным. Но нам было жалко расставаться со своей находкой, и мы продолжали ее изучать. И тут выяснилось, что наши вещества не повреждают ДНК и не вызывают мутаций. Замечу - в отличие от большинства стандартных противораковых препаратов. Поэтому никому даже в страшном бреду никогда не приходило в голову использовать радиацию или химиотерапию для профилактики рака у здоровых людей. А вот наша находка позволяет об этом подумать.

- Рак - болезнь социальная. В том смысле, что наш организм представляет собой социум клеток, держащих в узде свои эгоистические устремления. Раковые же клетки - типичные асоциальные элементы. Они плохо себя ведут: отнимают у других место, пищу и кислород, не поддерживают профессиональных функций, размножаются безгранично. При этом, как и в случае любой социальной болезни, субъект не сразу становится преступником. Клетка проходит последовательные стадии прогрессии - от плохого к худшему. Превратить нормальную клетку в раковую с помощью одной мутации нельзя. Нужно по крайней мере пять-шесть мутаций, чтобы их комбинация могла привести к агрессивному раку. В реальности даже больше.

- Конечно. Любая мутация - редкость, а комбинация определенных мутаций уже совсем маловероятное событие. Поэтому мы так долго и живем, имея сотни миллиардов клеток. Но это значит, что каждый из нас несет в себе клетки, которые уже прошли два, три, четыре шага к злокачественной трансформации. Еще одна мутация лишь вопрос времени. Но наличие у рака «подготовительной стадии» создает потрясающую возможность. Можно просто время от времени убивать предраковые клетки. Например, раз в несколько лет делать превентивную, очистительную терапию. Ведь мы уже в сущности знаем, какие первые шаги делает клетка, чтобы стать плохой, - вот такие клетки и уничтожать.

- В чем-то эта задача проще, чем уничтожить зрелый, матерый рак?

- Очень надеюсь. Пока что так никто никогда не делал, потому что не знали, как. Наши вещества могут здесь сработать. Расскажу вам «вести с фронта» - эти результаты еще не опубликованы. Мы задались вопросом: можно ли предотвратить рак у нормальных, здоровых животных? Лаборатория Кати Гуровой в нашем институте провела эксперименты на специальной линии генетически модифицированных лабораторных мышей: все самки у них умирают в течение года от рака молочной железы. Когда мышатам был месяц от роду, их посадили на воду, в которую был добавлен наш препарат. К тому моменту, когда от рака умерла последняя мышь в контрольной группе, у половины наших животных рака не было. Другой опыт был сделан в России в одной из лабораторий Онкоцентра, которой руководит Марианна Якубовская. Там удалось принципиально снизить частоту опухолей, возникших у мышей, которых до этого кормили химическим канцерогеном гидразином.

- Думаете, со временем будем использовать добавки в воду? Как фтор, чтобы кариеса не было?

- Вряд ли. В любом случае сначала нужно довести препарат до онкологических больных, показать, что он работает, а уж потом можно подумать о профилактике.

- Идет ли речь о том, чтобы уничтожить раковые клетки под корень?

- Приятно об этом помечтать, но давайте здесь остановимся. Пожалуйста, не забывайте, что все эксперименты пока проводились только на мышах: никто не знает, как поведут себя эти вещества у людей. К тому же для создания лекарства нужно иметь не только формальную возможность его сделать и продемонстрировать активность на животных. Важно определить побочные эффекты, найти оптимальный способ доставки в организм, сделать, чтобы соединение было устойчивым… На все это нужны немалые деньги. Например, после кризиса нам пришлось частично заморозить работу. Она продолжилась после того, как основатель одного из российских инвестиционных фондов услышал мою лекцию на семинаре молодых ученых в Звенигороде. В результате мы открыли совместную российско-американскую венчурную компанию. Вложенных в нее средств должно хватить, чтобы довести проект до конца второй фазы клинических испытаний. К этому моменту станет ясно главное. Для создателей лекарства вторая фаза как гамбургский счет. Есть успех - у препарата появляется реальный шанс стать лекарством. Нет - его можно похоронить, сколько бы денег и надежд ни было в него вложено.